KRASコドン12ホットスポット変異を含むHLA-A ̄*02:01制限ネオエピトープに特異的な組換T細胞受容体【JST・京大機械翻訳】

Rive, C. M.; Yung, E.; Hughes, C. S.; Brown, S. D.; Sharma, G.; Dreolini, L.; Mawji, N. M.; Warren, C.; Karasinska, J.; Loree, J. M.; Yapp, D. T.; Morin, G. B.; Renouf, D. J.; Schaeffer, D. F.; Turcotte, S.; Holt, R. A.

プレプリント

J-GLOBAL ID：202202206272626946 整理番号：22P0238522

KRASコドン12ホットスポット変異を含むHLA-A ̄*02:01制限ネオエピトープに特異的な組換T細胞受容体【JST・京大機械翻訳】

Recombinant T cell receptors specific for HLA-A*02:01-restricted neoepitopes containing KRAS codon 12 hotspot mutations

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発行年： 2020年06月16日プレプリントサーバーでの情報更新日： 2020年06月16日
JST資料番号： O7001B 資料種別：プレプリント
記事区分：プレプリント発行国：アメリカ合衆国 (USA) 言語：英語 (EN)

KRASコドン12変異は,ヒト癌における最も一般的なホットスポット変異である。機能的スクリーニングプラットフォームを用いて,一般的なHLA-A*02:01対立遺伝子により提示されたKRASG12Dおよび/またはKRASG12Vネオエピトープに対する潜在的標的化試薬として{β}T細胞受容体(TCR)を同定した。ここでは,膵管腺癌(PDAC)の前処理76歳の患者からの3種類の異なるCD8+T細胞クローンの分離と特性化を述べた。1つのクローンはKRASG12V反応性であり,2つのクローンはKRASG12D反応性であった。四量体染色は,野生型KRAS(<2%四量体陽性)に対する顕著な交差反応性なしに,その同族HLA-A*02:01制限KRASG12VまたはKRASG12Dネオエピトープ(>98%四量体陽性)に対する各T細胞クローンの高い特異性を示した。3つのT細胞クローンの各々から完全長TCRαとβ鎖を増幅し,配列決定し,これら3つのTCRsが2つの異なるTCRα鎖と2つの異なるTCRβ鎖の異なる組合せから成ることを決定した。これらのTCRαとβ鎖ヌクレオチド配列を再合成し,レンチウイルス形質導入により健康なドナーCD8+T細胞で元の対を再構成し,内因性TCRサブユニットとの誤対を防ぐためにマウス{β}TCR定数遺伝子セグメントとヒト{β}TCR定数遺伝子セグメントを置換した。四量体分析とIFN-{γ}ELISpot分析は,その同族HLA-A*02:01制限KRASネオエピトープに対する各再構成TCRの特異性を確認した。細胞溶解活性を試験するために,TCR形質導入した健康なドナーCD8+T細胞を,KRASG12V,KRASG12DまたはKRASwtペプチドパルス化K562-HLA-A*02:01抗原提示細胞を,エフェクターで4:1の標的細胞比で共培養した。これらの条件下で,著者らは標的細胞集団の16.5%から19.0%のネオエピトープ特異的致死を観察した。in vivo活性を評価するために,KRASG12V/A*02:01患者由来異種移植(PDX)マウスモデルを開発した。56日間の期間にわたって,ヒトTCR形質導入T細胞を注入したPDX支持マウスは,非形質導入対照T細胞を注入したマウスと比較して,腫瘍成長およびより長い生存を有意に低下させた。他の治療アプローチと合わせて,これらのTCRを発現する免疫エフェクター細胞治療は,KRASG12Vおよび/またはKRASG12D陽性腫瘍を有するHLA-A*02:01患者の転帰を改善する可能性がある。【JST・京大機械翻訳】

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感染免疫 , 生物学的機能

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