HSP70の応答ネットワークは阻害プロテアソームを有する癌細胞における脆弱性を規定する【JST・京大機械翻訳】

Oron, M.; Grochowski, M.; Jaiswar, A.; Legierska, J.; Jastrzebski, K.; Nowak-Niezgoda, M.; Kolos, M.; Kazmierczak, W.; Olesinski, T.; Lenarcik, M.; Cybulska, M.; Mikula, M.; Zylicz, A.; Miaczynska, M.; Zettl, K.; Wisniewski, J. R.; Walerych, D.

プレプリント

J-GLOBAL ID：202202206857490799 整理番号：21P0272884

HSP70の応答ネットワークは阻害プロテアソームを有する癌細胞における脆弱性を規定する【JST・京大機械翻訳】

The response network of HSP70 defines vulnerabilities in cancer cells with the inhibited proteasome

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資料名：
発行年： 2022年03月29日プレプリントサーバーでの情報更新日： 2022年03月29日
JST資料番号： O7001B 資料種別：プレプリント
記事区分：プレプリント発行国：アメリカ合衆国 (USA) 言語：英語 (EN)

ヒト新生物はプロテアソーム機構にしばしば付加される。しかし,癌は,多発性骨髄腫治療のために承認されたボルテゾミブおよびカルフィルゾミブ-薬物によるプロテアソーム阻害を克服するための効率的な応答メカニズムが進化した。これらの応答を理解するために,著者らは,多発性骨髄腫,正常線維芽細胞,および肺,結腸,および膵臓の癌におけるカルフィルゾミブによるプロテアソーム阻害におけるプロテオーム変化を調査した。プロテオミクス結果に基づく経路指向siRNAスクリーンは,分子シャペロン,オートファジーおよびエンドサイトーシス関連蛋白質がカルフィルゾミブと組み合わせた癌特異的脆弱性であることを示した。HSPA1A/B(HSP70ファミリーシャペロン)の標的化は,プロテアソーム阻害に対し癌細胞および患者由来オルガノイドを最も特異的に感作した。高レベルのHSPA1A/B mRNAは,癌患者組織における低プロテアソーム活性と相関し,低プロテアソーム発現を有する癌患者の危険因子である。機構的には,HSPA1A/Bはオートファジー,非折畳み蛋白質応答,エンドサイトーシス輸送,およびプロテアソーム機構をシャペロン化し,プロテアソーム阻害の影響を抑制したが,NRF1/2駆動プロテアソームサブユニット転写bunce-backは制御しなかった。その結果,NRF1のダウンレギュレーションは,プロテアソームとHSP70の阻害により,癌細胞の生存率を最も特異的に低下させた。【JST・京大機械翻訳】

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血液の腫よう , 抗腫よう薬の臨床への応用 , 抗腫よう薬の基礎研究 , 腫ようの薬物療法

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