抄録/ポイント：
抄録/ポイント
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【背景】代謝は癌の特徴であり,解糖は腫瘍発生を促進する重要因子の1つである。解糖に関するマルチサンプルビッグデータ研究の欠如を考えると,解糖または解糖と腫瘍微小環境の間の関係に関与する分子機構は完全には研究されていない。したがって,汎癌景観におけるより包括的なアプローチが必要である。方法:ここでは,解糖活性を定義し,解糖と相関する分子変化を同定する,マルチオミクス分子特徴を研究するための計算パイプラインを開発した。解糖活性景観を定義するために22遺伝子発現シグネチャを適用し,いくつかの以前の研究から臨床的に定義された解糖試料を用いてロバスト性を検証した。遺伝子発現シグネチャに基づき,9229の腫瘍試料の約5552を,癌ゲノムアトラス(TCGA)から25の癌タイプにわたって解糖スコア-高およびスコア-低グループに分類し,それらの予後関連を示した。さらに,ゲノムおよびトランスクリプトームデータを用いて,コピー数異常(CNAs),体細胞単一ヌクレオチド変異体(SNV)および解糖活性による低酸素シグネチャの会合を特性化した。遺伝子セット発現による知見Geneセット変動解析(GSVA)スコアは,解糖活性を表すためにロバストに検証され,高解糖腫瘍は,いくつかの癌タイプにおいて不良な全生存を示した。次に,腫瘍細胞増殖を促進する様々なタイプの分子的特徴が解糖活性と関連することを確認した。著者らの研究は,TCAサイクルと呼吸電子伝達が解糖-高腫瘍で活性であり,解糖が酸化代謝障害の症状ではないことを示した。解糖スコアはすべての癌タイプで低酸素スコアと有意に相関した。解糖スコアもゲノム不安定性の上昇と関連していた。すべての腫瘍型において,高解糖腫瘍は,CNAsによって変化した特徴的なドライバー遺伝子を示し,複数の癌遺伝子と腫瘍抑制因子を同定した。癌を介したmRNAの広範な解糖関連調節異常を観察し,解糖に対する潜在的調節因子としてHSPA8とP4HA1をスクリーニングした。さらに,解糖酵素をコードする遺伝子の発現は細胞周期の遺伝子と正相関した。解釈は,解糖活性を反映する遺伝子発現シグネチャを同定する最初の研究であり,多数の患者試料に容易に適用することができる。本解析は,遺伝子発現データを用いて解糖活性を特性化するための計算フレームワークを確立し,汎癌景観での低酸素微小環境,腫瘍細胞周期および増殖と解糖の相関を定義する。この知見は,低酸素が解糖に影響するメカニズムが多因子性であることを示唆する。本知見は解糖に対する定義値を実証するだけでなく,解糖の包括的な分子レベルの理解を提供し,低酸素微小環境における腫瘍増殖を制御する解糖経路を遮断する併用療法を誘導するための枠組みを示唆する。【JST・京大機械翻訳】
