レドックスセカンドメッセンジャーの遮断はJAK/STATおよびMEK/ERKシグナリング感作FLT3変異急性骨髄性白血病を標的治療に阻害する【JST・京大機械翻訳】

Germon, Z. P.; Sillar, J. R.; Mannan, A.; Duchatel, R. J.; Staudt, D.; Murray, H. C.; Findlay, I. J.; Jackson, E. R.; McEwen, H. P.; Douglas, A. M.; Mclachlan, T.; Schjenken, J. E.; Skerrett-Byrne, D. A.; Huang, H.; Melo-Braga, M. N.; Plank, M. W.; Alvaro, F.; Chamberlain, J.; De Iuliis, G.; Aitken, J.; Nixon, B.; Wei, A. H.; Enjeti, A. K.; Lock, R. B.; Larsen, M. R.; Lee, H.; de Bock, C.; Verrills, N. M.; Dun, M. D.

プレプリント

J-GLOBAL ID：202202207707200969 整理番号：22P0317679

レドックスセカンドメッセンジャーの遮断はJAK/STATおよびMEK/ERKシグナリング感作FLT3変異急性骨髄性白血病を標的治療に阻害する【JST・京大機械翻訳】

Blockade of redox second messengers inhibits JAK/STAT and MEK/ERK signaling sensitizing FLT3-mutant acute myeloid leukemia to targeted therapies

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資料名：
発行年： 2022年03月12日プレプリントサーバーでの情報更新日： 2022年03月12日
JST資料番号： O7001B 資料種別：プレプリント
記事区分：プレプリント発行国：アメリカ合衆国 (USA) 言語：英語 (EN)

FLT3変異は急性骨髄性白血病(AML)患者の25~30%で診断され,予後不良と関連する。AMLは活性酸素種(ROS)の過剰産生と関連し,DNA塩基の酸化を通してゲノム不安定性を駆動し,クローン進化,治療抵抗性および不良転帰を促進する。ROSはまた重要なセカンドメッセンジャーであり,酸化還元感受性シグナル伝達蛋白質におけるシステイン酸化を誘発するが,AMLにおけるROSにより影響を受ける特異的経路は enのままである。ここでは,原発性AML患者試料の翻訳後構造を調べ,発癌性セカンドメッセンジャーシグナリングを評価した。増殖と増殖に関与するシグナル伝達蛋白質は,野生型FLT3受容体を発現する患者,特にSrcファミリーキナーゼ(SFKs)にマッピングされた患者と比較して,FLT3における再硬化変異を有する患者サブタイプ間で異なって酸化され,リン酸化された。FLT3変異を有する患者はまた,GTPアーゼRac活性化NADPHオキシダーゼ-2(NOX2)複合体における酸化的翻訳後修飾の増加を示し,オートクリティックROS産生を駆動した。NOX2の薬理学的および分子的阻害は,FLT3-変異体AMLsに対して特異的に細胞毒性であり,FLT3-阻害剤に対する感受性を相乗的に増加させるために,臨界造血転写因子STAT5およびMAPK/ERKのリン酸化を減少させた。NOX2阻害は,in vivoでの異種移植マウスモデルにおけるFLT3のリン酸化とシステイン酸化も減少させ,酸化ストレスと発癌性シグナル伝達の間の重要な関連を強調した。まとめると,これらのデータはFLT3-変異体AMLの治療を改善するためにFLT3-阻害剤と組み合わせたNOX2標的化の有望な可能性を高める。1つのSentence SummaryFLT3精度治療はAMLのクリニックに入っているが,それらの耐久性は限られている。ここでは,FLT3変異AMLにおける酸化還元セカンドメッセンジャーシグナリングの主要な駆動因子としてRac-NOX2複合体を同定した。NOX2の分子的および薬理学的阻害は,白血病進行を遅延させ,FLT3阻害剤と相乗的に結合したFLT3,STAT5およびMEK/ERKシグナリングを減少させた。【JST・京大機械翻訳】

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血液の腫よう

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