フロチリン-2はEGFR活性化,分解および癌成長を調節する【JST・京大機械翻訳】

Wisniewski, D. J.; Liyasova, M. S.; Korrapati, S.; Zhang, X.; Ratnayake, S.; Chen, Q.; Gilbert, S. F.; Catalano, A.; Voeller, D.; Meerzaman, D.; Guha, U. J.; Porat-Shliom, N.; Annunziata, C.; Lipkowitz, S.

プレプリント

J-GLOBAL ID：202202208195392549 整理番号：22P0317828

フロチリン-2はEGFR活性化,分解および癌成長を調節する【JST・京大機械翻訳】

Flotillin-2 regulates EGFR activation, degradation, and cancer growth

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発行年： 2022年11月04日プレプリントサーバーでの情報更新日： 2022年11月04日
JST資料番号： O7001B 資料種別：プレプリント
記事区分：プレプリント発行国：アメリカ合衆国 (USA) 言語：英語 (EN)

上皮成長因子受容体(EGFR)シグナリングは,様々な癌でしばしば調節不全である。ユビキチンリガーゼCbl(Casitas B-lineageリンパ腫プロト-癌遺伝子)はユビキチン化を介して活性化EGFRの分解を調節し,輸送に必要な蛋白質を動員するアダプターとして作用する。表皮成長因子(EGF)刺激の有無でのCbl複合体を比較するために,細胞培養(SILAC)質量分析(MS)においてアミノ酸による安定同位体標識を用いた。100以上の新規Cbl相互作用因子を同定し,二次siRNAスクリーニングにより,フロチリン-2(FLOT2)のノックダウンがHeLa細胞でのEGF刺激によるEGFRのリン酸化と分解の増加をもたらすことを見出した。PC9及びH441細胞において,FLOT2ノックダウンはEGF刺激EGFRリン酸化,ユビキチン化及び下流シグナル伝達を増加させ,EGFR阻害剤エルロチニブにより可逆的であった。HeLa細胞におけるFLOT2のCRISPRノックアウト(KO)は,EGFRダウンレギュレーション,シグナル伝達の増加,および初期エンドソームへの二量化と輸送の増加を確認した。FLOT2はCblとEGFRの両方と相互作用する。CblとCbl-bの共ノックダウンがEGFRレベルを回復するので,FLOT2損失によるEGFRダウンレギュレーションはCbl依存性であった。FLOT2の過剰発現はEGFRsjgnalingと成長を減少させた。可溶性G2A FLOT2変異体ではなく野生型(WT)FLOT2の過剰発現は,HEK293T細胞におけるEGF刺激によるEGFRリン酸化を阻害した。FLOT2損失はEGFR依存性増殖と定着非依存性増殖を誘導した。最後に,FLOT2 KOはヌードマウスとNSGマウスでそれぞれ腫瘍形成と腫瘍容積を増加させた。これらのデータは,FLOT2がEGFR活性化と二量化を負に調節し,その後のユビキチン化,エンドソーム輸送,および分解を負に調節し,in vitroおよびin vivoでの増殖の減少につながることを示した。【JST・京大機械翻訳】

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細胞膜の受容体

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