抄録/ポイント：
抄録/ポイント
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【背景】ソルチリン関連受容体1(SORL1)遺伝子の骨は,アルツハイマー病(AD)の因果的事象として作用するようである。最近の研究では,SORL1の消失,および常染色体優性AD遺伝子APPおよびPSEN1/2の変異が,初期エンドソームの腫脹,AD細胞病理学的特徴により病原性に収束することを立証した。レトロマー輸送複合体と共に,SORL1はエンドソームからのアミロイド前駆体蛋白質(APP)のリサイクリングを調節し,エンドソーム膨潤とAPPミスプロセシングに寄与することが示されている。著者らは,SORL1がニューロンエンドソームリサイクリングにおいてより広い役割を果たし,ヒト誘導多能性幹細胞由来ニューロン(hiPSC-Ns)を用いてこの仮説を試験したと仮定した。AD病態生理:APP,BDNF受容体トロポミオシン関連キナーゼB(TRKB)およびグルタミン酸受容体サブユニットAMPA1(GLUA1)にリンクした3つの膜貫通蛋白質のエンドソームリサイクリングを調べた。方法:SORL1を枯渇させ,SORL1発現を増強するために設計された同質遺伝子hiPSCを用いた。これらの細胞株からニューロンを分化し,共焦点顕微鏡を用いてエンドソームネットワーク内のAPP,TRKBおよびGLUA1の輸送をマッピングした。また,SORL1枯渇および過剰発現ニューロンにおけるエンドソームネットワークの機能性を評価するために,細胞表面リサイクルおよびリソソーム分解アッセイを行った。最後に,RNA配列決定を用いてSORL1枯渇ニューロンにおける遺伝子発現の変化を分析した。【結果】APPと同様に,GLUA1とTRKBのエンドソーム輸送はSORL1の損失によって損なわれることを見出した。後期エンドソームとリソソームへの全3つのカーゴの輸送はSORL1発現を操作することにより影響を受けることを示した。また,SORL1の枯渇は,リサイクリングエンドソームのレベルと細胞表面への輸送において,APPとGLUA1のエンドソームリサイクル経路に大きく影響することを示した。これは,マルチ電極アレイ(MEA)により示されるように,ニューロン活性に機能的効果を持つ。逆に,SORL1発現の増加はAPPとGLUA1のエンドソームリサイクリングを増強した。著者らの不偏性トランスクリプトームデータは,エンドソームリサイクリングにおけるSORL1sの役割をさらに支持する。SORL1枯渇ニューロンにおける細胞表面輸送と神経栄養シグナル伝達を調節する発現ネットワークの変化を観察した。結論:総合して,他の最近の観察と共に,これらの所見は,SORL1がニューロンにおけるレトロマー依存性エンドソームリサイクリングの幅広い調節因子であり,Alzheimer病に対する病原性および治療的意味の両方を有するという結論を示唆する。【JST・京大機械翻訳】
