抄録/ポイント：
抄録/ポイント
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蛋白質フラグメントによるドミナントネガティブ阻害の質量分析を用いて,蛋白質相互作用部位をマッピングし,ペプチド阻害剤を発見した。しかしながら,フラグメントに基づく阻害を支配する基本的な原理は,これまで不明のままである。ここでは,大腸菌での使用のためのハイスループット阻害フラグメントアッセイを適用し,10の必須蛋白質セットに適用した。このアプローチは,オリゴマ化界面と折畳み接触を含む機能的に重要な相互作用部位に局在するピークを有する阻害活性の単一アミノ酸分解能マップをもたらした。これらのデータを利用して,フラグメントに基づく阻害の原理を明らかにするために系統的解析を行った。阻害と細胞蛋白質濃度に対する感受性間の強い負の相関を決定し,阻害断片が主として天然蛋白質相互作用を滴定することにより作用することを示した。また,断片長に関連する一連のトレードオフを特性化し,より短いペプチドがより高い分解能マッピングを可能にするが,低い阻害活性を被ることを示した。蛋白質フラグメントの阻害活性が電荷,疎水性及び二次構造のような一般的性質ではなく,それらのスポーク高分子相互作用のより特異的な特性により大きく駆動されることを示すために教師なし統計解析を採用した。1つの蛋白質を有するペプチド複合体のαFold計算モデリングは,ペプチドの阻害活性が天然様相互作用を形成するそれらの予測能力と関連することを示した。全体として,この研究は,阻害蛋白質フラグメント機能の基本的な性質を示し,in vivoでの蛋白質相互作用を理解し,調節するための基礎を提供する。蛋白質配列に由来する意義のあるステートメントペプチド断片は,それらの親蛋白質の相互作用を阻害し,薬剤開発のための有望な道筋を提供する。ここでは,10の必須細菌蛋白質の完全な配列をタイルするフラグメントによるin vivo阻害を測定するために,大規模並列アッセイを採用した。これらのデータをフラグメントに基づく阻害の解読原理に活用し,親の蛋白質濃度が活性及び特異性とどのように蛋白質断片長相互作用するかを示した。フラグメント-フラグメント変異における生物物理学的性質の役割と,測定した阻害活性と予測される天然様結合の間の関係を決定するために,アルファFoldモデリングを統計解析した。これらの結果は,ペプチド阻害剤の合理的設計および生細胞における蛋白質-蛋白質相互作用のより広い原理に対する経路を提供する。【JST・京大機械翻訳】
