PCNAの標的分解はプログラム細胞死をもたらす化学量論的阻害を実行する【JST・京大機械翻訳】

Chang, S. C.; Gopal, P.; Lim, S.; Wei, X.; Mangadu, R.; Smith, J.; Ng, S.; Gindy, M.; Phan, U.; Henry, B.; Partridge, A. W.

プレプリント

J-GLOBAL ID：202202209683375170 整理番号：22P0313772

PCNAの標的分解はプログラム細胞死をもたらす化学量論的阻害を実行する【JST・京大機械翻訳】

Targeted degradation of PCNA outperforms stoichiometric inhibition to result in programed cell death

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発行年： 2022年01月30日プレプリントサーバーでの情報更新日： 2022年01月30日
JST資料番号： O7001B 資料種別：プレプリント
記事区分：プレプリント発行国：アメリカ合衆国 (USA) 言語：英語 (EN)

標的蛋白質分解は生物学的ツールとして,また治療プロテオームを広げるための強力な技術として浮上している。歴史的に難治性の標的にこのアプローチをプローブするツールとして,著者らは以前に,修飾E3リガーゼ受容体に結合したミニ蛋白質/ペプチドから成るバイオ分解体-標的分解融合構築物を進歩させた。ここでは,潜在的癌標的,増殖細胞核抗原(PCNA)を急速に分解する生物分解菌,Con1-SPOPに関する詳細な研究を介し,バイオ分解剤の有用性と可能性へのより深い洞察を得る。種々の設定において,活性バイオ分解剤(Con1-SPOP)はその化学量論的(非分解)阻害剤当量(Con1-SPOPmut)よりも薬理学的に優れていることを証明した。特に,2D細胞培養および3Dスフェロイドの両者におけるより強力な抗増殖効果に加えて,PCNA分解はDNA損傷,細胞アポトーシスおよび壊死をユニークに誘導した。ドキシサイクリン(Dox)誘導下の安定な細胞系発現Con1-SPOPの全体的なプロテオームプロファイリングは,有糸分裂とミトコンドリア機能障害の障害がPCNA分解の直接的な結果であり,化学量論的阻害剤蛋白質では見られなかった。バイオ分解剤の治療可能性を評価するために,Dox誘導Con1-SPOPが異種移植モデルにおいて完全な腫瘍成長阻害を達成したことを示した。新規治療法としてのバイオ分解剤の応用を探索するために,Con1-SPOPをコードする修飾mRNAを合成し,脂質ナノ粒子(LNP)にカプセル化した。このアプローチにより,in vitroでmRNAをin vitroで送達し,適用時間内に内因性PCNAを枯渇させ,ナノモル効力を得た。全体として,著者らの結果は生物学的ツールとしてのバイオ分解剤の有用性を示し,化学量論的阻害に対するより効果的なアプローチとして標的分解を強調する。最後に,in vivoデリバリーと発現を最適化すると,バイオ分解剤は刺激的な治療様式として利用される。【JST・京大機械翻訳】

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抗腫よう薬の基礎研究 , 製剤一般

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