真菌病原体におけるメチオニンシンターゼの標的化は細胞エネルギー論,増殖および病原性に影響する代謝不均衡を引き起こす【JST・京大機械翻訳】

Scott, J.; Sueiro-Olivares, M.; Thornton, B. P.; Owens, R. A.; Muhamadali, H.; Fortune-Grant, R.; Thomson, D.; Thomas, R.; Hollywood, K.; Doyle, S.; Goodacre, R.; Tabernero, L.; Bignell, E.; Amich, J.

プレプリント

J-GLOBAL ID：202202209715551870 整理番号：22P0237329

真菌病原体におけるメチオニンシンターゼの標的化は細胞エネルギー論,増殖および病原性に影響する代謝不均衡を引き起こす【JST・京大機械翻訳】

Targeting methionine synthase in a fungal pathogen causes a metabolic imbalance that impacts cell energetics, growth and virulence

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発行年： 2020年07月17日プレプリントサーバーでの情報更新日： 2020年07月17日
JST資料番号： O7001B 資料種別：プレプリント
記事区分：プレプリント発行国：アメリカ合衆国 (USA) 言語：英語 (EN)

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脅威真菌病原体をヒト健康に取り組むために,新規抗真菌剤を開発する緊急の必要性がある。本研究では,有望な標的メチオニンシンターゼ(MetH)の包括的な特性化と検証を行った。Aspergillus fumigatusにおいて,この酵素活性の欠如は細胞内ATPの減少を引き起こす代謝不均衡を誘発し,メチオニンの存在下でも真菌増殖を妨げることを明らかにした。興味深いことに,増殖はある代謝産物の存在下で回復され,metHが条件的に必須な遺伝子である証拠がある。これは,正しい検証MetHが確立された感染に標的化されるべきであることを意味するので,真菌研究に対するtetOFF遺伝子モデルの使用を検証し,確立された感染の治療を模倣するためのその性能を最適化した。著者らは,成長菌糸におけるmetHの抑制がin vitroで増殖を促進し,in vivoでこのモデルを用いて確立された感染を標的化するときの有益な効果に翻訳することを示した。最後に,メチオニンシンターゼの構造に基づく仮想スクリーニングは,ヒトと真菌構造の間の重要な違いを明らかにし,新規特異的阻害剤の設計を導くことができる真菌酵素の特徴を明らかにした。したがって,メチオニンシンターゼは新しい抗真菌剤の開発の貴重な標的である。IMPORTANCEFungal病原体は,世界中の年間ベースで数百万の生命を脅かす感染の原因となる。抗真菌薬の現在のレパートリーは,非常に限られており, wいことに,耐性が出現し,すでに真菌疾患を治療する能力に対する重大な脅威となっている。新しい薬剤を開発する第一段階は,感染中の阻害が病原体増殖を防止できる分子標的を同定することである。しかし,現在のモデルは,確立された感染における標的の検証に適していない。ここでは,モデルとして顕著な真菌病原体Aspergillus fumigatusを用いて,有望な抗真菌標的メチオニンシンターゼを非常に詳細に特性化した。著者らはその必須性の理由を明らかにし,その薬物性を確認した。さらに,確立された感染においてメチオニンシンターゼを標的化する有益な効果を示す遺伝子系の使用を最適化した。したがって,メチオニンシンターゼを標的化する抗真菌剤を追求し,さらに,抗真菌標的が確立された感染モデルにおいて検証されるべきであると信じる。【JST・京大機械翻訳】

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微生物の生化学 , 菌類による植物病害 , 酵素生理 , 抗かび薬の基礎研究 , 酵素一般

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