Multi-eGO:原子分解能での蛋白質凝集速度論への洞察のためのin-silicoレンズ【JST・京大機械翻訳】

Scalone, E.; Broggini, L.; Visentin, C.; Erba, D.; Bacic Toplek, F.; Peqini, K.; Pellegrino, S.; Ricagno, S.; Paissoni, C.; Camilloni, C.

プレプリント

J-GLOBAL ID：202202210158800798 整理番号：22P0315784

Multi-eGO:原子分解能での蛋白質凝集速度論への洞察のためのin-silicoレンズ【JST・京大機械翻訳】

Multi-eGO: an in-silico lens to look into protein aggregation kinetics at atomic resolution

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発行年： 2022年02月25日プレプリントサーバーでの情報更新日： 2022年02月25日
JST資料番号： O7001B 資料種別：プレプリント
記事区分：プレプリント発行国：アメリカ合衆国 (USA) 言語：英語 (EN)

アミロイド線維への蛋白質凝集は,異常生体分子自己集合過程の原型であり,大部分は非硬化性である50以上の疾患を伴う。凝集機構を理解することは,このように基本的に重要である,そして,プロセスで形成された過渡的オリゴマの構造の特性化と平行する。オリゴマーは高分解能構造技術に分かりにくいことが証明されているが,凝集過程に典型的な大きなサイズと長い時間スケールは,これまで,計算手法の使用を制限してきた。これらの限界を克服するために,ここでは,単量体立体配座動力学およびフィブリル構造の知識をレバーする原子論的,ハイブリッド構造ベースモデル,多重eGOを導入し,蛋白質凝集の必須構造および動力学側面を効率的に捕捉することができた。マルチeGO分子動力学シミュレーションは,数千の単量体の凝集動力学を記述することができる。シミュレートした動力学の濃度依存性と得られたフィブリルの構造特性は,最も一般的な心臓アミロイドーシスの1つに関与する蛋白質,トランスサイレチンのアミロイド形成ペプチドに関するin vitro実験と定性的に一致した。多重eGOシミュレーションは,複数のフィブリルの成熟まで,それらの成長およびその後の二次核形成事象を追跡するために,過渡的低次オリゴマの海における一次核の形成を,時間および原子分解能で観察することを可能にする。多eGOは,蛋白質凝集を研究するために展開された多くの実験技術と組み合わせて,アミロイド形成疾患を標的とする分子の設計を進めるために必要な構造的基礎を提供することができる。Signification StatementalzheimersとParkinson病は,アミロイド線維への特異的蛋白質の異常凝集に関連した非硬化性病理である。蛋白質凝集に至る機構の理解は,プロセスに集合したオリゴマ種の構造の特性化により,治療分子の設計に多大な影響を与えるであろう。分子動力学シミュレーションへの構造ベースのアプローチが,数千の単量体の凝集速度論を高分解能で追跡できることを提案した。シミュレーションにより,トランスサイレチンアミロイド形成ペプチドの凝集を記述でき,それらの効率がどのように構造情報を豊富に獲得できるかを示した。蛋白質凝集を研究するために開発された多くの技法と後者を統合することは,アミロイド形成を調節する分子の設計を支持するであろうと予測した。【JST・京大機械翻訳】

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神経の基礎医学 , 蛋白質・ペプチド一般 , 分子構造

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