高血糖および高脂血症関連悪化アテローム性動脈硬化症の新規非遺伝的マウスモデル【JST・京大機械翻訳】

Gaul, S.; Shahzad, K.; Medert, R.; Gadi, I.; Meader, C.; Schumacher, D.; Wirth, A.; Ambreen, S.; Fatima, S.; Boeckel, J.-N.; Khawaja, H.; Haas, J.; Brune, M.; Nawroth, P. P.; Isermann, B.; Laufs, U.; Freichel, M.

プレプリント

J-GLOBAL ID：202202210884116391 整理番号：21P0272457

高血糖および高脂血症関連悪化アテローム性動脈硬化症の新規非遺伝的マウスモデル【JST・京大機械翻訳】

A novel nongenetic murine model of hyperglycemia and hyperlipidemia-associated aggravated atherosclerosis

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発行年： 2022年02月28日プレプリントサーバーでの情報更新日： 2022年02月28日
JST資料番号： O7001B 資料種別：プレプリント
記事区分：プレプリント発行国：アメリカ合衆国 (USA) 言語：英語 (EN)

目的:心血管疾患の根底にある主要な病理学であるアテローム性動脈硬化は,糖尿病患者で加速される。遺伝子マウスモデルは,時間がかかり費用がかかる育種努力を必要とする。目的は,高脂血症,高血糖,または両方を模倣し,代謝ストレス因子(s)に依存する表現型差の検出を可能にする誘導性代謝リスク因子の新しい非遺伝的モデルを確立することであった。方法および結果:野生型マウスに,機能獲得PCSK9D377Y(プロ蛋白質コンベルターゼスブチリシン/ケキシン9型)変異体アデノ随伴ウイルス粒子(AAV)およびストレプトゾトシンを注射し,高脂肪食(HFD)を12または20週間または高コレステロール/高脂肪食(Paigen飼料,PD)を8週間与えた。アテローム性動脈硬化症を評価するために,マウスの2つの異なる血管部位(大動脈洞と腕頭動脈の切断)を調べた。HFDまたはPDを給与した複合高脂血症および高血糖(HGHCi)マウスは,高脂血症(HCi HFDまたはPD)マウスのみと比較し,動脈硬化悪化の特徴的な特徴を示した。HGHCi HFD動物のアテローム性動脈硬化プラークはより大きく,より安定な表現型(壊死コア面積の増加,線維キャップ厚の減少,およびSMA陽性領域の減少)を示し,HFDの20週間後のBCAにおける炎症(血漿IL-1{β}レベル,大動脈炎症遺伝子発現,およびMOMA-2陽性細胞の増加)を示した。HGHCiとHCi HFDモデル間の差は大動脈組織のRNA-seq分析を用いて確認され,高脂血症と高血糖の併用マウスにおいて,高脂血症単独群よりも有意に多くの遺伝子が調節不全であることを明らかにした。HGHCi関連遺伝子は炎症を調節する経路(Cd68,iNoおよびTnfa発現の増加)および細胞外マトリックス分解(Adams4およびMmp14)と関連していた。HFDとPDを比較すると,PDはアテローム性動脈硬化症をマウスで大きく悪化させ,8週後にプラーク形成を示した。PD(HGHCi PD)を与えた高脂血症および高血糖マウスは,高脂血症マウス(HCi PD)より大動脈プラーク内のコラーゲン(Sirius red)が少なく,炎症(CD68陽性細胞)が増加した。HGHCi-PDマウスはHFD給餌マウスと比較して直接誘導性高血糖アテローム性動脈硬化モデルを示し,アテローム性動脈硬化症は8週間重度であった。【結語】著者らは,HCiとHGHCi条件におけるアテローム性動脈硬化症の比較分析を可能にする非遺伝的誘導性マウスモデルを確立し,マウスにおける多重代謝ヒットの分析を可能にする。【JST・京大機械翻訳】

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代謝異常・栄養性疾患一般 , 循環系の基礎医学

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