BRAF変異メラノーマにおける不均一な薬物耐性持続状態はイオンチャンネル調節不全とフェロトーシスに対する感受性により特徴づけられる【JST・京大機械翻訳】

Hayford, C. E.; Stauffer, P. E.; Baleami, B.; Paudel, B. B.; Tyson, D. R.; Al'Khafaji, A.; Johnson, K. E.; Harris, L. A.; Brock, A.; Quaranta, V.

プレプリント

J-GLOBAL ID：202202211432795093 整理番号：22P0314336

BRAF変異メラノーマにおける不均一な薬物耐性持続状態はイオンチャンネル調節不全とフェロトーシスに対する感受性により特徴づけられる【JST・京大機械翻訳】

A heterogeneous drug tolerant persister state in BRAF-mutant melanoma is characterized by ion channel dysregulation and susceptibility to ferroptosis

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発行年： 2022年02月05日プレプリントサーバーでの情報更新日： 2022年02月05日
JST資料番号： O7001B 資料種別：プレプリント
記事区分：プレプリント発行国：アメリカ合衆国 (USA) 言語：英語 (EN)

腫瘍細胞の可塑性や適応などの非遺伝的機構を介して治療に耐えうる癌細胞亜集団への関心が高まっている。これらの細胞集団は,多様な表現型,例えば静止または遅いサイクリングを有する細胞から成る可能性がある。このような集団は広く「薬剤耐性持続者」(DTPs)と呼ばれており,抗癌治療および獲得耐性後の最小残存疾患の原因である可能性がある。DTPsの出現を駆動する分子機構を理解することは,治療結果を改善する新しい戦略を導く。最近,長期BRAF阻害下のBRAF変異メラノーマ細胞は,バランスのとれた細胞死と分裂を伴うDTP状態に入り,それは「アイドリング」と呼ばれることを報告した。ここでは,単一細胞バーコーディングを適用して,いくつかの既存の薬剤耐性クローンの選択よりむしろ,DTP集団が細胞状態遷移を介して出現することを示した。実験の時間枠内で,DTPsは各系統内で高速および低速サイクリング細胞の割合を変化させ,DTP状態への侵入が確率的過程であることを示唆した。さらに,単一細胞トランスクリプトミクスとバルクエピゲノミクスは,イオンチャンネルの再平衡と一致するDTP系統における共通の遺伝子発現とオントロジーシグネチャを明らかにする。カルシウムフラックス実験は細胞内オルガネラにおける二価カチオン貯蔵の減少を明らかにし,おそらく小胞体ストレスをもたらす。したがって,DTPsのアイドリングは,毒性の過酸化脂質の除去を妨げるグルタチオンペルオキシダーゼ4(GPX4)の阻害への感受性の増加によって示されるように,フェロプトーシス細胞死の傾向がある。要約すると,イオンチャンネルホメオスタシスはBRAF変異黒色腫におけるDTP発生の根底にある中心的過程であることを提案した。将来の研究は,この洞察の翻訳側面を調査する。【JST・京大機械翻訳】

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, , 【Automatic Indexing@JST】

腫ようの化学・生化学・病理学 , 抗腫よう薬の基礎研究

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