NMNAT2により維持されるNAD恒常性は,マウスの皮質グルタミン酸作動性ニューロンの遠位軸索における小胞解糖を支持し,高速軸索輸送を促進する【JST・京大機械翻訳】

Yang, S.; Niou, Z.-X.; Enriquez, A.; LaMar, J.; Huang, J.-Y.; Ling, K.; Jafar-Nejad, P.; Gilley, J.; Coleman, M. P.; Tennessen, J.; Rangaraju, V.; Lu, H.-C.

プレプリント

J-GLOBAL ID：202202211500525865 整理番号：22P0314526

NMNAT2により維持されるNAD恒常性は,マウスの皮質グルタミン酸作動性ニューロンの遠位軸索における小胞解糖を支持し,高速軸索輸送を促進する【JST・京大機械翻訳】

NAD homeostasis maintained by NMNAT2 supports vesicular glycolysis and fuels fast axonal transport in distal axons of cortical glutamatergic neurons in mice

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発行年： 2023年04月21日プレプリントサーバーでの情報更新日： 2023年04月21日
JST資料番号： O7001B 資料種別：プレプリント
記事区分：プレプリント発行国：アメリカ合衆国 (USA) 言語：英語 (EN)

【背景】生体エネルギー異常適応と軸索障害は,神経変性の初期段階においてしばしば見られる。エネルギー代謝の必須補因子であるニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)は主にCNSニューロンにおけるニコチナミドモノヌクレオチドアデニルトランスフェラーゼ2(NMNAT2)により合成される。NMNAT2 mRNAレベルは,アルツハイマー病,パーキンソン病およびハンチントン病の脳で減少する。ここでは,NMNAT2が皮質グルタミン酸作動性ニューロンの軸索健康に必要かどうかを検討し,その遠投影軸索は神経変性条件に脆弱である。また,NMNAT2が軸索輸送,軸索の重要な機能に対する適切な軸索ATPレベルを確実にすることにより,軸索健康を維持するかどうかを試験した。【方法】マウスおよび培養ニューロンモデルを作成し,軸索輸送,エネルギー代謝および形態学的完全性に及ぼす皮質グルタミン酸作動性ニューロンからのNMNAT2損失の影響を決定した。さらに,外因性NAD補充またはNADヒドロラーゼ不稔αとTIRモチーフ含有蛋白質1(SARM1)の阻害がNMNAT2損失による軸索欠損を防いだかどうかを決定した。本研究では,遺伝的,分子生物学,免疫組織化学,生化学,蛍光時間イメージング,光学センサによるライブイメージング,およびアンチセンスオリゴ応用の組み合わせを用いた。【結果】著者らは,皮質グルタミン酸作動性ニューロンにおけるNMNAT2が軸索生存に必要であるというin vivo証拠を提供する。in vivoおよびin vitro研究を用い,NMNAT2が皮質ニューロンの遠位軸索における適切なNAD-酸化還元電位を確実にし,小胞カーゴ上の解糖を支持することにより軸索を保護し,これにより「オンボード」ATP生産が軸索輸送を確実にすることを示した。NMNAT2 KO皮質ニューロンへの外因性NAD ̄+補給は解糖を回復させ,速い軸索輸送を再開する。最後に,NAD分解酵素,SARM1の活性を低下させるin vitroおよびin vivoの両方で,NMNAT2 KOニューロンにおける軸索輸送欠損を減じ,軸索変性を抑制することを示した。【結語】NMNAT2は,高速軸索輸送に必要な効率的な小胞解糖を確実にするために,遠位軸索におけるNAD酸化還元電位を維持することによって軸索健康を確実にする。【JST・京大機械翻訳】

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神経の基礎医学 , 細胞生理一般

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