抄録/ポイント：
抄録/ポイント
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HIV/AIDSで生活する人々の死亡率の主な原因であるクリプトコッカス髄膜炎を治療する新しい抗真菌剤の必要性が急務である。抗真菌剤開発の重要な側面は,疾患の動物モデルにおける生物の生存に必要なかどうかを決定するための標的の検証である。Cryptococcus neoformansにおいて,銅調節プロモーター(pCTR4-2)は,以前にin vivoで遺伝子発現を調節するために使用されてきた。これらの実験の前提は,銅濃度がホストニッチに依存して変化することである。ここでは,この前提を直接試験して,遺伝子発現を調節するために用いられるプロモーター,CTR4の発現が脳と比較してマウス肺ではるかに低いことを確認した。このアプローチをさらに探求するために,1,3-{β}-グルカンシンターゼ,FKS1をコードする遺伝子に適用した。in vitroでは,FKS1の減少した発現は,増殖にほとんど影響しないが,細胞壁の完全性ストレス応答を活性化し,Fks1の直接阻害剤であるカスポファンギンに対する感受性を増加させる。これらデータは,C.neoformans耐性を低下する代償経路が転写後効果を介しすることを示す。しかし,in vivoでは,FKS1発現におけるより顕著な減少は肺真菌負荷(約1log10CFU)のより有意な減少をもたらし,FKS1発現の減少に対する代償性応答はin vitroでin vivoで有効ではないことを示した。要約すると,in vitroおよびin vivoでの推定薬物標的の銅調節発現の使用は,感染時の標的の減少した活性の生物学的結果への洞察を提供することができる。感染のマウスモデルにおける抗真菌薬標的を遺伝的に検証するために,重要性発現システムが広く使われる。C.neoformansにおいて,CTR4遺伝子のプロモーターを用いた銅調節発現は散発的に使用されている。ここでは,CTR4発現が肺で低く,脳で高く,このアプローチの背後にある基本的な前提を確立することを示す。著者らは,1,3-{β}-グルカンシンターゼ阻害剤のエキノカンジンクラスの標的をコードする遺伝子であるFKS1の研究に適用した。in vitroおよびin vivo研究は,C.neoformansが非常に低いレベルのFKS1発現を許容することを示す。この観察は,C.neoformansに対する1,3-{β}-グルカンシンターゼ阻害剤の乏しい活性に対する潜在的説明を提供する。【JST・京大機械翻訳】
