抄録/ポイント：
抄録/ポイント
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Zikaウイルス(ZIKV)の垂直伝播は,先天性ZIKV症候群(CZS)に高頻度をもたらし,その最悪の転帰は微視である。しかし,神経前駆細胞(NPC),胎盤機能不全および免疫応答に対する直接的細胞毒性を含む先天性ZIKV神経発達病理の機構は,不完全に理解されている。細胞レベルでは,微小頭はNPCまたは皮質ニューロンの死または不十分な増殖から典型的に生じる。NPCは迅速に複製し,ゲノム安定性を確保するための効率的なDNA損傷応答を必要とする。先天性ZIKV感染と同様に,重要なDNA損傷修復酵素をコードするポリヌクレオチド5-キナーゼ3-ホスファターゼ(PNKP)遺伝子の変異は,発作を伴う先天性微小頭症(MCSZ)によりしばしば特性化される劣性症候群をもたらす。したがって,ZIKVとPNKPの間にリンクがあるかどうかを試験した。ここでは,2つのPNKPホスファターゼ阻害剤またはPNKPノックアウトがZIKV複製を阻害することを示した。PNKPは感染細胞において核から細胞質に再局在化し,ZIKV複製工場(RF)NS1のマーカーと共局在し,機能的核PNKP枯渇をもたらした。感染NPCはDNA損傷を蓄積したが,それらはDNA損傷チェックポイントキナーゼChk1とChk2を活性化できなかった。ZIKVはまた細胞質CycA/CDK1複合体の活性化を誘導し,それは非スケジューリング有糸分裂侵入を誘発した。CDK1活性の阻害はZIKV複製とRFの形成を阻害し,RF形態形成における細胞質CycA/CDK1の役割を支持した。要するに,ZIKV感染は,DNA損傷の存在における非スケジューリング有糸分裂侵入から生じる有糸分裂カタストロフィーを誘導する。PNKPとCycA/CDK1は,NPCにおけるZIKV複製に関与する宿主因子であり,神経前駆細胞への病因である。ブラジルにおける2015~2017年のZikaウイルス(ZIKV)発生とその後の国際流行は,ZIKV感染と先天性奇形,主に神経発達欠損との強い相関を明らかにした。流行の規模と地球規模の拡大,新しいZIKV発生(Kerala州,インド,2021),および将来のものの潜在的負担は,深刻な進行中のリスクを提起する。しかし,マイクロセファリーをもたらす細胞及び分子機構は不完全に理解されている。ここでは,ニューロン前駆体細胞のZIKV感染が,DNA損傷の存在下,細胞質CDK1/サイクリンA複合体の非スケジューリング活性化と共に,DNA損傷の蓄積と共に,マイクロセファリーと関係した必須のDNA修復蛋白質それ自身の細胞質隔離を生じることを示す。これらの変化は神経前駆細胞の有糸分裂カタストロフィーをもたらし,発生時の皮質ニューロンの枯渇をもたらす。【JST・京大機械翻訳】
