平衡染色体再配列は発生障害に関連するコーディングおよび非コードゲノム特徴への洞察を提供する【JST・京大機械翻訳】

Lowther, C.; Mehrjouy, M. M.; Collins, R. L.; Bak, M. C.; Dudchenko, O.; Brand, H.; Dong, Z.; Rasmussen, M. B.; Nazaryan-Petersen, L.; Gu, H.; Weisz, D.; Fjorder, A. S.; Mang, Y.; Lind-Thomsen, A.; Mendez, J. M. M.; Calle, X.; Chopra, A.; Hansen, C.; Bugge, M.; Broekema, R. V.; Varilo, T.; Luukkonen, T.; Engelen, J.; Vianna-Morgante, A. M.; Fonseca, A. C. S.; Mazzeu, J. F.; Dornelles-Wawruk, H.; Abe, K. T.; Vermeesch, J. R.; Van Den Bogaert, K.; Sismani, C.; Aristidou, C.; Evangelidou, P.; Schinzel, A. A.; Sanlaville, D.; Schluth-Bolard, C.; Kalscheuer, V. M.; Wenzel, M.; Kim, H.-G.; Ounap, K.

プレプリント

J-GLOBAL ID：202202212472856547 整理番号：22P0320651

平衡染色体再配列は発生障害に関連するコーディングおよび非コードゲノム特徴への洞察を提供する【JST・京大機械翻訳】

Balanced chromosomal rearrangements offer insights into coding and noncoding genomic features associated with developmental disorders

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資料名：
発行年： 2022年02月16日プレプリントサーバーでの情報更新日： 2022年02月16日
JST資料番号： O7002B 資料種別：プレプリント
記事区分：プレプリント発行国：アメリカ合衆国 (USA) 言語：英語 (EN)

反転,転座および挿入を含むバランス染色体再配列(BCR)は,ゲノムの大きな部分を再組織化し,発達障害(DD)の実質的なリスクに寄与する。しかし,母集団におけるBCRに対する系統的スクリーニングの希少性と欠如は,DDs対正常な発生結果のリスクと関連するゲノム特徴および機構の不偏な分析を除外した。ここでは,406のDD症例と304の対照BCRキャリアの最初の大規模収集を含む710の個人の1,420のBCRブレークポイントを配列決定し,分析した。著者らは,BCRが対照よりDD症例で遺伝子を破壊する可能性が高くないが,優性DDs(対照の21.3%,対照の3.4%対3.4%,P=1.60x10-12)に関連する遺伝子を破壊する可能性が高いことを見出した。さらに,既知のDD遺伝子を破壊しなかったBCRは,対照(オッズ比[OR]=1.43,P=0.036)と比較して,優性DD遺伝子を含むトポロジー関連ドメイン(TADs)を変化したブレークポイントに対して有意に濃縮した。著者らは,既知のDD遺伝子(MEF2C,FOXG1,SOX9,BCL11A,BCL11B,およびSATB2)を含む非コードBCR(偽発見率<0.1)を多く含む6つのTADを発見し,候補病原性長範囲位置効果(LRPE)遺伝子座を示した。これらの6つのTADは,DDコホートの7.4%で集団的に破壊された。非コードBCRブレークポイントを有する5症例のフェーズHi-C分析は,MEF2Cを含む5q14.3TADが,局所3Dクロマチン構造への広範な破壊を確認し,MEF2Cプロモーターと注釈エンハンサーの間の接触の頻度を減じた。さらに,DD症例における非コードBCRにより優先的に破壊されたTADに富んでいる6つのゲノム特徴を同定し,これらの特徴を用いて,ゲノムを横断するLRPEのリスクでTADを予測するモデルを作成した。これらの結果は,非コード構造変異体が未解決DD事例でLRPEを引き起こす可能性と,破壊に不耐性の3次元クロマチン構造の予測に関連する特徴の複雑な相互作用を強調する。【JST・京大機械翻訳】

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分子遺伝学一般 , 遺伝子の構造と化学

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