ショウジョウバエのin vivo化学スクリーニングはMEKとDGKαを標的とし,Rasが駆動する極性腫瘍形成を軽減させる【JST・京大機械翻訳】

Richardson, H. E.; La Marca, J. E.; Ely, R. W.; Diepstraten, S. T.; Burke, P.; Kelly, G. L.; Humbert, P. O.

プレプリント

J-GLOBAL ID：202202212569989690 整理番号：22P0318112

ショウジョウバエのin vivo化学スクリーニングはMEKとDGKαを標的とし,Rasが駆動する極性腫瘍形成を軽減させる【JST・京大機械翻訳】

A Drosophila in vivo chemical screen reveals that combination drug treatment targeting MEK and DGKα mitigates Ras-driven polarity-impaired tumourigenesis.

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発行年： 2022年03月16日プレプリントサーバーでの情報更新日： 2022年03月16日
JST資料番号： O7001B 資料種別：プレプリント
記事区分：プレプリント発行国：アメリカ合衆国 (USA) 言語：英語 (EN)

RAS癌遺伝子およびRASシグナリング経路のアップレギュレーションは,ヒト癌において非常に一般的であり,従って,RAS経路を治療的に標的化することは,癌における一般的な治療である。しかしながら,RAS経路のアップレギュレーションは,老化機構が癌の進行を妨げるため,悪性癌を駆動するのに十分ではない。したがって,老化を予防し,組織構造(細胞極性)を変化させる変異のような付加的突然変異はRAS駆動腫瘍進行に必要である。さらに,RAS経路阻害剤によるRAS駆動癌標的化は,しばしば望ましくない副作用および薬剤耐性を生じる。したがって,RAS経路阻害剤と協力する化合物の同定は,RAS経路阻害剤の低用量を可能にし,また薬物耐性の獲得を減少させるであろう。ここでは,Ras駆動細胞極性障害癌のショウジョウバエモデルを用い,boutqueque化学スクリーンにおいて,マイトジェン活性化キナーゼキナーゼ(MEK)を阻害する,RAS経路阻害剤,トラメチニブの亜治療用量との協力により,腫瘍負荷を低下する化合物を同定した。セロトニン受容体およびジアシルグリセロールキナーゼα(DGK)を標的とするスクリーニング,リタンセリンからのヒットの1つの分析は,DGKがトラメチニブとの相乗作用における重要な標的であることを明らかにした。H-RAS癌遺伝子を有するヒト乳房上皮細胞および細胞極性遺伝子,SCRIBのノックダウンも,低用量のトラメチニブおよびDGK阻害による治療に感受性であることを示した。機構的には,DGK阻害はMEKとmTOR活性を阻害することにより,トラメチニブと協力する。まとめると,著者らの結果はRAS経路とDGK阻害剤によるRAS駆動ヒト癌標的化が効果的な併用療法になるという証拠を提供する。【JST・京大機械翻訳】

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消化器の腫よう , 細胞生理一般 , 抗腫よう薬の基礎研究

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