分子モデリングは呼吸器合胞体ウイルス融合糖蛋白質における新規抗体エスケープ変異を予測する【JST・京大機械翻訳】

Beach, S. S.; Hull, M.; Ytreberg, F. M.; Patel, J. S.; Miura, T. A.

プレプリント

J-GLOBAL ID：202202213148358271 整理番号：22P0316488

分子モデリングは呼吸器合胞体ウイルス融合糖蛋白質における新規抗体エスケープ変異を予測する【JST・京大機械翻訳】

Molecular modeling predicts novel antibody escape mutations in respiratory syncytial virus fusion glycoprotein

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発行年： 2022年02月26日プレプリントサーバーでの情報更新日： 2022年02月26日
JST資料番号： O7001B 資料種別：プレプリント
記事区分：プレプリント発行国：アメリカ合衆国 (USA) 言語：英語 (EN)

モノクローナル抗体はウイルス感染の予防および/または治療にますます使用されている。それらの使用の1つの洞窟は,抗体結合と中和に対する耐性を進化させるウイルスの能力である。潜在的逃避変異の同定のための現在の方法が労働集約的で,システムバイアスであるので,突然変異が抗体耐性をもたらすかどうかを予測する計算戦略は,非常に貴重である。呼吸器合胞体ウイルスは,融合(F)蛋白質に対するモノクローナル抗体が高リスク乳児における重症疾患を予防するために使用される重要な病原体である。本研究では,FoldXと分子動力学シミュレーションを組み合わせたアプローチを用いて,F蛋白質折畳みにおける自由エネルギーの変化を推定し,各可能なアミノ酸変化に対するモタビズマブ抗体への結合を評価した。8つの予測逃避変異を系統的に選択し,感染性クローンでそれらを試験した。F蛋白質安定性予測と一致して,複製効果ウイルスを各選択変異に対して観察した。8つの変異体のうち6つは,モタビズマブによる中和に対する耐性の増加を示した。フローサイトメトリーを用いて,Fに対する抗体結合に対する推定(モデル予測)効果を検証した。表面プラズモン共鳴を用いて,モタビズマブ結合のオン速度の変化は,2つの新規脱出突然変異に対する親和性の減少の原因であることを明らかにした。著者らの研究は,著者らの分子モデリングアプローチの精度を経験的に検証し,耐性ウイルスの出現をモニターし,改善された治療抗体を設計するために使用できる抗体に基づく治療に対するウイルス耐性の予測における生物物理学的蛋白質モデリングの役割を強調する。輸入呼吸器合胞体ウイルス(RSV)は,若年乳児,特に心臓または肺疾患または早産児の重症疾患を引き起こす。ワクチンは現在利用できないので,モノクローナル抗体を用いて高リスク乳児における重症RSV疾患を予防する。RSVは抗体による認識を避けるために進化することが知られているが,ウイルスへのどの変化が抗体耐性をもたらすかを予測できるスクリーニングツールが大いに必要である。【JST・京大機械翻訳】

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免疫療法薬・血液製剤の基礎研究

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