ホスホイノシチドキナーゼ阻害剤YM201636とPI-103によるポア-エンタース近傍のヒスチジン残基により決定された2ポアチャンネル遮断【JST・京大機械翻訳】

Yan, J.; Du, C.; Guan, X.

プレプリント

J-GLOBAL ID：202202213157460720 整理番号：22P0315105

ホスホイノシチドキナーゼ阻害剤YM201636とPI-103によるポア-エンタース近傍のヒスチジン残基により決定された2ポアチャンネル遮断【JST・京大機械翻訳】

Two-pore channel blockade by phosphoinositide kinase inhibitors YM201636 and PI-103 determined by a histidine residue near pore-entrance

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発行年： 2022年02月12日プレプリントサーバーでの情報更新日： 2022年02月12日
JST資料番号： O7001B 資料種別：プレプリント
記事区分：プレプリント発行国：アメリカ合衆国 (USA) 言語：英語 (EN)

ヒト2孔チャンネル(TPC)はエンドソームカチオンチャンネルであり,NAADP誘発Ca ̄2+放出と内膜動態において重要な役割を果たす。TPCはPI(3,5)P2によって活性化され,PIKfyveによって合成される。ここでは,広く用いられているPIKfyve阻害剤YM201636が,PI(3,5)P2誘導ヒトTPC2チャンネルNa ̄+電流を,0.16M.YM201636のIC_50で,用量依存的に阻害して,構成的に開放したTPC2変異体チャンネルの電流を効果的に阻害し,一方,チャンネル閉鎖状態に適用した場合,効果を示さないことを見出した。PI3KとmTORの阻害剤,YM201636類似体,PI-103は,チャンネル阻害におけるYM201636とPI-103の有効性を低下させる,ポア-収縮残基Leu690,Leu694とTyr312のIC_50で,ヒトTPC2も阻害した。興味深いことに,サイトゾル細孔入口近傍に位置するHis699残基は,YM201636およびPI-103に対するTPC2チャンネル感受性の重要な決定因子であり,ヒトTPC1におけるPheによる置換は,YM201636による阻害のチャンネル損失を主に説明する。TPC2に結合するYM201636sの分子動力学シミュレーションとドッキング分析は,His699が阻害剤と相互作用し,細孔のサイトゾル末端でチャンネルブロックを促進できることを示した。YM201636とPI-103は,His699が細孔へのブロッカーアクセスの重要な決定因子である,サイトゾル入口でTPC2s開放状態チャンネル孔を直接ブロックすると結論した。これらの知見は,2つの新しい強力なTPC2チャンネルブロッカーを同定し,チャンネル細孔入口遮断機構を明らかにし,これら2つの広く使われるホスホイノシチドキナーゼ阻害剤の薬理学的効果を解釈する新しい蛋白質標的を提供する。【JST・京大機械翻訳】

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, , , , , , 【Automatic Indexing@JST】

細胞生理一般 , 細胞膜の受容体 , 細胞膜の輸送

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