細胞ベーススクリーンにより明らかにされたFtsZ阻害剤PC190723に対する塩橋仲介耐性機構【JST・京大機械翻訳】

Sharma, A. K.; Poddar, S. M.; Chakraborty, J.; Nayak, B. S.; Kalathil, S.; Mitra, N.; Gayathri, P.; SRINIVASAN, R.

プレプリント

J-GLOBAL ID：202202213307594666 整理番号：22P0330626

細胞ベーススクリーンにより明らかにされたFtsZ阻害剤PC190723に対する塩橋仲介耐性機構【JST・京大機械翻訳】

A salt bridge-mediated resistance mechanism to FtsZ inhibitor PC190723 revealed by a cell-based screen

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発行年： 2022年12月20日プレプリントサーバーでの情報更新日： 2022年12月20日
JST資料番号： O7001B 資料種別：プレプリント
記事区分：プレプリント発行国：アメリカ合衆国 (USA) 言語：英語 (EN)

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細菌細胞分裂蛋白質,特にチューブリン相同体FtsZは,新しい抗生物質を開発するための強い標的として出現している。ここでは,分裂酵母異種発現系を利用して,細菌細胞分裂蛋白質FtsZを直接的かつ特異的に標的化する小分子をスクリーニングするための細胞に基づくアッセイを開発した。この戦略はまた,真核生物酵母細胞に対する薬物の毒性の同時評価を可能にする。このアッセイの有用性の概念実証として,FtsZに対する阻害剤サンギナリン,ベルベリン及びPC190723の影響を明らかにした。サンギナリンとベルベリンはFtsZ重合に影響するが,それらは細胞に毒性作用を発揮する。さらに,このアッセイ系を用いて,PC190723がHelicobacter pylori FtsZ機能に影響し,PC190723に対する耐性の分子決定因子への新しい洞察を獲得することを示した。配列と構造分析と部位特異的変異に基づいて,中心H7ヘリックスとβ鎖S9とS10間の塩橋相互作用の存在がFtsZにおけるPC190723に対する耐性を仲介することを示した。分裂酵母を用いた一段階in vivo細胞に基づくアッセイにより,FtsZの配列特異的特徴と細菌細胞エンベロープに関連する細胞透過性効果の寄与を解析できた。したがって,著者らのアッセイは,FtsZのような高分子細菌細胞骨格蛋白質を標的とする新規化合物を迅速に同定するための強力な道具として役立ち,それらが重合動力学を変化させ,標的における抵抗決定因子をどのように取り扱うかを理解する。【JST・京大機械翻訳】

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抗細菌薬の基礎研究

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