抄録/ポイント：
抄録/ポイント
文献の概要を数百字程度の日本語でまとめたものです。
部分表示の続きは、JDreamⅢ(有料)でご覧頂けます。
J-GLOBALでは書誌(タイトル、著者名等)登載から半年以上経過後に表示されますが、医療系文献の場合はMyJ-GLOBALでのログインが必要です。
背景:ゲノムワイド関連研究(GWAS)は,ほとんどの原因遺伝子が不明のままであるが,炎症性腸疾患(IBD)と関連する200以上のゲノム遺伝子座を同定し,検証した。IBD病因における骨髄細胞の重要性を考えると,この研究は,この細胞系で内因性に発現するIBD遺伝子座内の遺伝子の役割を明らかにすることを目的にした。【方法】IBD関連遺伝子座からの43の遺伝子のオープンリーディングフレーム(ORF)を,ヒト単球のTHP-1モデルにおけるレンチウイルス移動によって発現させ,そして,細胞トランスクリプトームに及ぼすこれらのそれぞれの影響を,新規RNA配列決定ベースの方式を用いて分析した。著者らは,ヒト誘発多能性幹細胞(hiPSC)由来単球における更なる検証により,THP-1系統における著者らの知見を検証するために,遺伝的および薬理学的アプローチの組み合わせを使用した。【結果】この機能的ゲノミクススクリーンは,4つのIBD GWAS遺伝子座(PTGIR,ZBTB40,SLC39A11およびNFKB1)における遺伝子が,カルプロテクチン(CP)の2つのサブユニットをコードするS100A8およびS100A9遺伝子発現の制御に関与するという証拠を提供する。PTGIR発現の増加および/またはPTGIRシグナル伝達の刺激は,THP-1におけるCP発現の増加をもたらすことを示した。これをhiPSC由来単球においてさらに検証した。逆に,ノックダウンPTGIR内因性発現および/またはPTGIRシグナル伝達の阻害は,CP発現の減少につながった。これらの分析は既知のIBD遺伝子PTGER4に拡張され,その特異的アゴニストもCP発現の増加につながった。更に,PTGIRとPTGER4が仲介するCP発現のコントロールは,アデニル酸シクラーゼとSTAT3を介したシグナリングに依存した。最後に,CP発現におけるLPSが仲介する増加は,PTGIRとPTGER4のアゴニストにより増強され,またはそれらのアンタゴニストにより低下し,TNF-α発現に対し反対の効果を示した。【結語】著者らの結果は,IBDにおけるPTGIR,ZBTB40,SLC39A11およびNFKB1遺伝子に対する原因的役割を支持し,また,骨髄細胞におけるCPの発現を制御する4つの遺伝子,ならびにIBD感受性および病因におけるプロスタサイクリン/プロスタグランジン生合成およびシグナル伝達経路に対する重要な役割を支持した。喘息と潰瘍性大腸炎は,炎症性腸疾患(IBD)の2つの主なタイプである。これらは消化管の慢性炎症性疾患を衰える。IBDの病因は複雑で,腸粘膜内の複数の異なる細胞型を含む。ゲノムの200以上の領域はIBDに対する感受性と関連するが,ほとんどの原因遺伝子はまだ同定されていない。本研究では,単球またはマクロファージで内因性に発現するIBD遺伝子座からの遺伝子に焦点を当て,IBD病因におけるこれらの細胞の重要性を示した。特に,ヒト単球/マクロファージ細胞株において,検証されたIBD遺伝子座内の43遺伝子の発現を調節し,トランスクリプトームの休止に対するこの増加発現の影響を決定した。これらの遺伝子のうち4つ(PTGIR,ZBTB40,SLC39A11およびNFKB1)が,腸粘膜炎症のマーカーとして使われる炎症誘発性分子であるカルプロテクチンの発現を制御する証拠を見出した。次に,プロスタグランジン受容体PTGIRとPTGER4,別のIBD遺伝子を介したプロスタグランジンシグナル伝達がカルプロテクチン発現を調節するかを明らかにした。本研究は,すべての5つの遺伝子が因果的であり,カルプロテクチンと疾患感受性の間の最初のリンクを提供するという証拠を提供する。【JST・京大機械翻訳】
