抄録/ポイント:
抄録/ポイント
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Alzheimer病および他の神経変性障害における{ベータ}シートリッチアミロイド線維の形成は,遅い核形成事象により制限される。無秩序ペプチドからの{ベータ}シートの初期形成を理解するために,全原子シミュレーションを用いて,{ベータ}と非{ベータ}状態を有する2成分変数として各アミノ酸を処理する格子モデルをパラメータ化した。並進および立体配座エントロピーは,2次元古典的核形成理論で核を記述するのに使用できる,新生{β}シート異方性表面張力を与えることを示す。並進エントロピーは濃度に依存するので,臨界{β}シートのアスペクト比は蛋白質濃度と共に変化する。本モデルは,{ベータ}シートコアが,末端分子を直線化する立体配座エントロピーコストを克服するために十分に大きくなる点として,核形成相から伸びへの遷移を説明する。この点で,核の{ベータ}鎖は自発的に伸長し,新しい分子を捕捉する大きな結合表面をもたらす。これらの結果は,核がペプチドの小部分のみを含むので,核形成は共凝集実験での配列差に比較的鈍感であることを示唆する。SIGNIFICANCはアミロイド凝集体への可溶性蛋白質の転換は多くの神経変性疾患と関連している。実験は,この変換が遅い核形成段階とそれに続く急速な成長によって生じることを示した。本研究は,これらの2つの段階を分離する自由エネルギー障壁に対する原理寄与を同定した。また,蛋白質濃度,側鎖相互作用,および環境との相互作用のような因子が,障壁を修飾し,核形成時間に影響を与えることを示した。【JST・京大機械翻訳】