プレプリント
J-GLOBAL ID：202202213614987845   整理番号：21P0239092

CK2アルファプライムとα-シヌクレイン病原性機能的相互作用はハンチントン病におけるシナプス調節不全を仲介する【JST・京大機械翻訳】

CK2 alpha prime and alpha-synuclein pathogenic functional interaction mediates synaptic dysregulation in Huntington's disease
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著者 (23件)：
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資料名：
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発行年： 2022年01月27日  プレプリントサーバーでの情報更新日： 2022年01月27日
JST資料番号： O7001B  資料種別： プレプリント
記事区分： プレプリント  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)
抄録/ポイント：
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背景:Huntingtons病(HD)は,治療が利用できないHTT遺伝子におけるCAGトリヌクレオチド反復拡張に起因する神経変性疾患である。この変異は,HTT蛋白質ミスフォールディングと凝集を引き起こし,基底核の中棘ニューロン(MSN)に優先的に影響を与える。シナプス遺伝子および神経炎症における転写摂動は,MSN機能不全および運動症状発症に先立つ重要な過程である。これらの過程間の相互作用を理解することは,HDを治療するための効果的な治療戦略を開発するために重要である。HDのMSNでアップレギュレートされ,以前にParkinson病(PD)と関連する蛋白質キナーゼCK2がHD進行中の神経炎症とシナプス機能の調節に関与するかどうかを検討した。方法:ヘテロ接合ノックインzQ175 HDマウスモデルを用い,CK2の1つの対立遺伝子を欠くzQ175マウスと比較した。免疫組織化学,サイトカインプロテオームプロファイリング,線条体におけるRNA-seq分析,電気生理学的記録,および行動分析を使用して神経病理学的解析を行った。また,マウス不死化線条体細胞株STHdhQ7およびSTHdhQ111を用い,CK2により調節されている各種のシナプス遺伝子の発現を検討した。結果:zQ175マウスにおけるCK2ハプロ不全は,神経炎症,HTT凝集,転写変化,興奮性シナプス伝達および運動協調欠損を改善することを示した。RNA-seq分析はまた,PDに関連する蛋白質,およびHDにおけるCK2により仲介される転写摂動の間の結合を明らかにした。また,zQ175マウスおよびHD患者におけるMSNの核において,-シヌクレイン障害に関連する翻訳後修飾である-synセリン129リン酸化(pS129-syn)の増加を見出した。pS129-synのレベルは,CK2の1つの対立遺伝子を欠くzQ175で改善した。結論:著者らのデータは,CK2がzQ175マウスにおけるシナプス遺伝子の転写調節不全と神経炎症に寄与し,その枯渇がこのマウスモデルにおいていくつかのHD様表現型を改善することを示した。これらの効果はHDマウスの線条体におけるS129-synのリン酸化の増加に関連し,CK2がシヌクレイン障害を仲介することによりHDの悪化に寄与することを示唆した。この研究はHDとPDの間の神経変性の可能性のある収束機構を明らかにし,HDおよび他の神経変性疾患におけるシナプス機能不全を改善する可能性のある治療戦略としてのCK2標的化を示唆する。【JST・京大機械翻訳】
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