ミオシン重鎖コンバータドメイン変異は肥大型心筋症における細胞外マトリックス動態の初期段階変化を駆動する【JST・京大機械翻訳】

Hsieh, J.; Becklin, K.; Givens, S.; Komosa, E. R.; Abrahante Llorens, J. E.; Kamdar, F.; Moriarity, B. S.; Webber, B. R.; Singh, B. N.; Ogle, B. M.

プレプリント

J-GLOBAL ID：202202213842131772 整理番号：22P0330521

ミオシン重鎖コンバータドメイン変異は肥大型心筋症における細胞外マトリックス動態の初期段階変化を駆動する【JST・京大機械翻訳】

Myosin Heavy Chain Converter Domain Mutations Drive Early-Stage Changes in Extracellular Matrix Dynamics in Hypertrophic Cardiomyopathy

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発行年： 2022年04月08日プレプリントサーバーでの情報更新日： 2022年04月08日
JST資料番号： O7001B 資料種別：プレプリント
記事区分：プレプリント発行国：アメリカ合衆国 (USA) 言語：英語 (EN)

ミオシン重鎖(MHC)およびミオシン結合蛋白質C(MyBP-C)を含む心臓ミオシン関連蛋白質をコードする遺伝子座において,肥大型心筋症(HCM)-原因変異の60%以上が見出されている。さらに,1つ以上の独立したHCM変異を有する患者は,より重症の疾患発現および有害な転帰のリスクを増加させる可能性がある。しかし,特に疾患進行の初期段階における詳細な機構的理解は限られている。初期段階のHCMトリガーを同定するために,著者らは,塩基編集戦略を用いて,ヒト誘発多能性幹細胞(hiPSC)において,MHCコンバータドメインにおける既知の病原性有意性と二重(MYH7 c.2167C>T[R723C];MYH6 c.2173C>T[R725C])の,単一(MYH7 c.2167C>T[R723C];MYH6 c.2173C>T[R725C])を作成した。単一または二重変異のどちらかのhiPSCに由来する心筋細胞(CM)は,肥大,多核,変化したカルシウム処理,代謝および不整脈を含む後期HCMと一致する表現型特性を示した。次に,既知のHCM特性の検出の前に,時間点で変異CMsを探査した。MYH7/MYH6二重変異が,細胞外マトリックス(ECM)リモデリングを調節し,インテグリン発現を変化させ,焦点接着の形成を制限することにより,細胞-ECM接着を中断することを見出した。これら結果は,初期段階HCMの新しい表現型特徴を示し,疾患発症を遅延または阻害することを目的にした新しい治療手段を明らかにする。【JST・京大機械翻訳】

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循環系の疾患 , 遺伝的変異

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