抄録/ポイント：
抄録/ポイント
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遺伝子発現の微調整は,すべての細胞過程にとって重要である。この活性における異常は,病理学および逆に回復力をもたらす。内部および外部因子の両方に対する生物応答の調整におけるそれらの役割は,ますます焦点を浴びているので,小さな非コードRNAは,疾患病因に対する必須成分として出現している。内因性遺伝子サイレンシングを欠く線虫Caenorhabditis elegansの全身RNA干渉欠損(SID)変異体を用いて,Parkinson病(PD)との関連で機能障害エピゲノム調節の潜在的結果を検討した。特に,dsRNA輸送体およびエンドサイトーシス調節非受容体チロシンキナーゼをコードするsid-1またはsid-3遺伝子のいずれかの喪失は,染色体統合多コピー導入遺伝子からのヒト-シヌクレイン(-syn)の過剰発現が神経変性を引き起こす,確立されたトランスジェニックC.elegans株においてドーパミン作動性ニューロンに神経保護を与えた。さらに,特異的マイクロRNA,mir-2のノックアウトは-syn神経毒性を減弱することを示した。mir-2依存性遺伝子サイレンシングの天然標的は,推定神経保護モジュレーターを表すことを示唆した。これを支持すると,複数のmir-2標的のRNAiノックダウンが,syn誘導ドーパミン作動性神経変性を増強することを示した。さらに,腸におけるmir-2過剰発現はドーパミン作動性ニューロンの神経変性を誘導し,SID-3活性の薬理学的阻害により逆転する作用を示した。興味深いことに,sid-1変異体は神経変性のmir-2誘導増強を保持した。sid-1変異有りと無しの-syn動物のトランスクリプトーム解析は,PDを含む多様な疾患に関連したヒトオーソログを有する27の差次的発現遺伝子を明らかにした。これらのうち,P糖蛋白質関連ABC輸送体をコードするpgp-8であった。特に,sid-1;pgp-8二重変異体は,腸mir-2過剰発現から生じる神経変性を消失させた。本研究は,ドーパミン作動性神経変性に影響する外因性および内因性因子に対するエピジェネティック応答の機構的評価を促進するフレームワーク内の小RNA依存性遺伝子サイレンシングの調節因子を知り,PDの治療介入のための新規標的に向けた経路を明らかにした。神経伝達物質ドーパミンを産生するニューロンの進行性死は,パーキンソン病(PD)の臨床的特徴である。環境および遺伝的因子に対する統合応答は,PDの根底にある病理学に影響するdsRNAと呼ばれる特異的遺伝子および非蛋白質コード調節分子における発現変化をもたらす。ここでは,PDの動物モデルで初めて,dsRNAの細胞輸入で機能する蛋白質をコードする遺伝子の変異が変性からドーパミンニューロンを保護することを報告する。dsRNA輸送が受精される時に影響を受ける個々の遺伝子のプロファイルを生成することにより,神経保護へのそれらの明確な寄与の系統的解析のための基礎を確立した。マイクロRNAと呼ばれるdsRNAの1つのサブクラスは,同時に,細胞過程を調整するため,数百の遺伝子を制御することで,オーケラの導体に類似して機能した。ドーパミンニューロンにおける多数の遺伝子の活性を抑制し,神経変性に寄与する単一マイクロRNAを同定した。この有害なマイクロRNAのゲノムノックアウト,またはドーパミンニューロンへのその輸送の防止は,以前に報告されていない神経保護蛋白質のセットをマスクしない。本研究は,「微調整」ドーパミン利用性が,神経活動,生存および神経変性の間の最適バランスを協調的に維持するためのdsRNA輸送の調節因子と交差する機構を支持する仮説を支持する。【JST・京大機械翻訳】
