抄録/ポイント：
抄録/ポイント
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目的:親の環境曝露は,成人疾患に対する子孫リスクに強く影響する。父性肥満が精子クロマチンをどのように変えるかは,子孫における代謝性疾患の獲得をもたらすが,議論の余地があり,不明確なままである。本研究の目的は,評価することであった。(1)高脂肪食による肥満が精子ヒストンメチル化を変化させるかどうか;(2)父性肥満が世代を通して代謝障害を誘発するかどうか;(3)精子エピゲノムに累積損傷があるかどうかは,子孫における代謝機能障害の増強をもたらす。および(4)肥満感受性領域が胚の後成的およびトランスクリプトームプロファイルと関連するかどうか。エピジェネティック遺伝の遺伝的マウスモデルを用いて,代謝機能障害の父性伝達におけるヒストンH3リジン4メチル化(H3K4me3)の役割を調べた。このトランスジェニックマウスは発生中の生殖系列においてヒストンデメチラーゼ酵素KDM1Aを過剰発現し,ヒストンH3K4メチル化レベルで精子エピゲノムを改変する。高脂肪飼料による挑戦的なトランスジェニック雄牛は,精子エピゲノムをさらに浸食し,次世代における代謝障害を増強すると仮定した。【方法】父性肥満が相互または世代間影響を有するかどうかを評価して,もしそうならば,この非遺伝的遺伝の潜在的機構を同定するために,著者らは,既存の変化した精子エピゲノムを有する野生型C57BL/6NCrlおよびトランスジェニック雄を使用した。肥満を誘発するために,雄牛は対照または高脂肪食(それぞれ10%または60%kcal脂肪)を10~12週間給餌し,その後,通常の食餌を与えた野生型C57BL/6NCrl雌に飼育した。F1およびF2子孫を,性による父性肥満の影響,体重,脂肪量分布,肝臓トランスクリプトーム,腹腔内グルコースおよびインシュリン耐性試験による代謝表現型について特性化した。肥満がF0精子クロマチンを変化させるかどうかを決定するために,H3K4me3を標的とする天然クロマチン免疫沈降配列決定を実施した。父性伝達の機構への洞察を得るために,胚および胎盤クロマチン状態,ヒストン修飾および遺伝子発現プロファイルを有する精子H3K4me3プロファイルを比較した。【結果】H3K4me3の肥満誘発変化は,代謝,炎症および発生過程に関与する遺伝子で発生した。これらの過程は子孫の代謝機能不全と関連し,胚におけるH3K4me3に富む遺伝子に対応し,胚および胎盤の遺伝子発現プロファイルを重複させた。肥満F0が既存の修正精子エピゲノムを有するとき,代謝性疾患への世代感受性は,観察されただけであった。これは,精子におけるH3K4me3変化の増加および子孫に影響するより重度の表現型と一致した。結論:著者らのデータは,精子H3K4me3が,胎盤を介して父親の食事を子孫の表現型と接続する代謝センサーとして役立つ可能性があることを示唆する。遺伝のこの非DNAに基づく知識は,環境形状遺伝率の我々の理解を改善し,病気の予防のための新規な経路を導く可能性がある。この研究は,精子エピゲノム,胎盤発達と子供健康の間の関係を更に検討する必要がある。【JST・京大機械翻訳】
