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J-GLOBAL ID：202202214561613387   整理番号：22A0417613

神経変性疾患:混合骨格を持つ強力なアンチセンスオリゴヌクレオチドによる変異型C9orf72発現の抑制

Suppression of mutant C9orf72 expression by a potent mixed backbone antisense oligonucleotide

著者 (22件)： TRAN Helene (Dep. of Neurology, Univ. Massachusetts Medical School, Worcester, MA, USA) ,  YANG Huiya (Dep. of Neurology, Univ. Massachusetts Medical School, Worcester, MA, USA) ,  MCKENNA-YASEK Diane (Dep. of Neurology, Univ. Massachusetts Medical School, Worcester, MA, USA) ,  DOUTHWRIGHT Catherine L. (Dep. of Neurology, Univ. Massachusetts Medical School, Worcester, MA, USA) ,  PINTO Courtney (Dep. of Neurology, Univ. Massachusetts Medical School, Worcester, MA, USA) ,  METTERVILLE Jake (Dep. of Neurology, Univ. Massachusetts Medical School, Worcester, MA, USA) ,  WEISS Alexandra (Dep. of Neurology, Univ. Massachusetts Medical School, Worcester, MA, USA) ,  WIGHTMAN Nicholas (Dep. of Neurology, Univ. Massachusetts Medical School, Worcester, MA, USA) ,  BROWN Robert H., Jr. (Dep. of Neurology, Univ. Massachusetts Medical School, Worcester, MA, USA) ,  MOAZAMI Michael P. (RNA Therapeutics Inst., Univ. Massachusetts Medical School, Worcester, MA, USA) ,  SHIN Minwook (RNA Therapeutics Inst., Univ. Massachusetts Medical School, Worcester, MA, USA) ,  WATTS Jonathan K. (RNA Therapeutics Inst., Univ. Massachusetts Medical School, Worcester, MA, USA) ,  SANIL Nitasha (Res. Pharmacy, Univ. Massachusetts Medical School, Worcester, MA, USA) ,  DOOLEY Craig (Res. Pharmacy, Univ. Massachusetts Medical School, Worcester, MA, USA) ,  PURI Ajit (Dep. of Radiology, Univ. Massachusetts Medical School, Worcester, MA, USA) ,  GRAY-EDWARDS Heather (Dep. of Radiology, Univ. Massachusetts Medical School, Worcester, MA, USA) ,  MAROSFOI Miklos (Dep. of Radiology, Univ. Massachusetts Medical School, Worcester, MA, USA) ,  KING Robert M. (Dep. of Radiology, Univ. Massachusetts Medical School, Worcester, MA, USA) ,  KING Robert M. (Dep. of Biomedical Engineering, Worcester Polytechnic Inst., Worcester, MA, USA) ,  KENDERDINE Thomas (Dep. of Chemistry, Univ. Connecticut, Storrs, CT, USA) ,  FABRIS Daniele (Dep. of Chemistry, Univ. Connecticut, Storrs, CT, USA) ,  BOWSER Robert (Departments of Neurology and Neurobiology, Barrow Neurological Inst., Phoenix, AZ, USA)
資料名： Nature Medicine  (Nature Medicine)
巻： 28  号： 1  ページ： 117-124  発行年： 2022年01月 
JST資料番号： W0636A  ISSN： 1078-8956  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： C9ORF72遺伝子のG₄C₂リピートの伸長は,成人発症型の深刻な神経変性疾患である筋萎縮性側索硬化症(ALS)と前頭側頭型認知症(FTD)の2つで最もよく見られる遺伝的原因である。C9-ALS/FTD患者由来の細胞とC9ORF72BACトランスジェニックマウスを用いて,我々はG₄C₂リピートを含む転写産物の発現を選択的に低下させ,ポリ(GP)ジペプチドの組織でのレベルを効果的に抑制するアンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO)を作製し,最適化した。ホスホロチオエート含量を低下させたASOは耐容性が改善されたが,有効性の低下は起こらなかった。G₄C₂リピートが伸長した変異型C9ORF72を持つ1人の患者で,最適化されたASOを髄腔内送達により反復投与したところ,耐容性は良好で,脳脊髄液のポリ(GP)レベルの大幅な低下が引き起こされた。この報告は,核酸の化学的性質が毒性に及ぼす影響についての知見をもたらすもので,C9ORF72遺伝子の臨床的抑制の実現可能性を,我々の知る限りで初めて実証している。この治療法の安全性と有効性をC9ORF72遺伝子変異を持つ患者で実証するには,さらなる臨床試験が必要だろう。Copyright Nature Japan KK 2022

シソーラス用語： 最適化 ,  遺伝 ,  核酸 ,  髄液 ,  臨床試験 ,  ジペプチド ,  有効性 ,  トランスジェニックマウス ,  反復投与 ,  筋萎縮性側索硬化症 ,  *忍容性
準シソーラス用語： *神経変性疾患 ,  *アンチセンスオリゴヌクレオチド ,  転写産物 ,  前頭側頭型認知症 , 【Automatic Indexing@JST】

分類 (1件)： 神経の基礎医学  (GN01020W)

タイトルに関連する用語 (5件)： 神経変性疾患 ,  骨格 ,  アンチセンスオリゴヌクレオチド ,  変異型 ,  発現