抄録/ポイント：
抄録/ポイント
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【背景】前立腺癌(PrCa)は,世界的に男性で2番目に多い悪性腫瘍である。観察研究は,PrCaのリスク低下による低密度リポ蛋白質コレステロール(LDL-c)低下治療の使用を結び付け,これは交絡因子に起因する可能性がある。本研究では,PrCaのリスクに対するLDL-c低下薬物標的の遺伝学的に誘発された阻害の関連を評価するために,薬物標的メンデルランダム化(MR)分析を実施した。【方法】グローバル脂質遺伝学コンソーシアムゲノムワイド関連研究(GWAS)(N=173,082)からのLDL-c(P<5x10-8)と関連するHMGCR,NPC1L1およびPCSK9遺伝子のまわりおよび周辺の単一ヌクレオチド多型(SNP)を用いて,これらの標的の治療阻害を代用した。全,進行および早期発症PrCaのリスクに対する関連推定値を,PRACTICALコンソーシアムから得た。欧州祖先(N=201,678)の男性UK Biobank参加者および標的の肝臓由来遺伝子発現および循環血漿レベルに基づいて選択した機器について実施したLDL-c GWASからの遺伝子機器を用いて複製を行った。また,推定メディエーターがPrCaリスク(すなわち,リポ蛋白質a(Lp(a)),ボディマスインデックス(BMI)およびテストステロン)に関与する形質の知見において役割を果たすかどうかも調べた。機器間の遺伝的相関を説明する逆分散加重アプローチを用いたMRの適用は,全PrCa(オッズ比(OR)=0.84,95%信頼区間(CI)=0.74から0.96,P=7.86x10 ̄-3)および早期発症PrCa OR=0.70,95%CI=0.52から0.95,P=0.021のより低いリスクに対するPCSK9(LDL-cの標準偏差(SD)減少と等価)の遺伝学的に誘発された阻害の影響を支持する強い証拠を与えた。雄層化機器を用いた分析は一貫した結果を提供した。対照的に,PrCaリスクに対する遺伝的にproxied HMGCR(OR=0.83,95%CI=0.67~1.03,P=0.093)またはNPC1L1(OR=1.27,95%CI=0.87~1.87,P=0.218)阻害との関連の証拠はほとんどなかった。二次分析は,PrCaリスクに対する肝臓特異的PCSK9発現(OR=0.90,95%CI=0.86から0.95,P=5.50x10 ̄-5)とPCSK9の循環血漿レベル(PCSK9,95%CI=0.87から0.997,P=0.04)の循環血漿レベルへの遺伝的促進作用を支持した。。2次分析は,PrCaリスクに関して,PCSK9(PCSK9,95%CI=0.87から0.997,P=0.04)の循環血漿レベルを支持した。eCAVIARを用いた共局在は,肝臓由来PCSK9発現とPrCaリスクの間の共有遺伝変異体(rs553741)のエビデンス(共局在後確率=0.103)を同定した。さらに,遺伝的に誘発されたPCSK9阻害は,Lp(a)レベル(Beta=-0.07,95%CI=-0.10~-0.03,P=1.44x10 ̄-4)と強く関連していたが,BMIまたはテストステロンではなく,Lp(a)の推定メディエーター的役割を示した。結論:著者らの研究は,PCSK9の遺伝学的に誘発された阻害と,総および早期発症PrCaの低いリスクの間の強い関連を支持する。この知見とLp(a)の推定メディエーターの役割を確認するために,臨床研究からのさらなる証拠が必要である。【JST・京大機械翻訳】
