哺乳類MLL複合体間の分子スイッチはメニン-MLL阻害に対する反応を指示する【JST・京大機械翻訳】

Soto-Feliciano, Y. M.; Sanchez-Rivera, F. J.; Perner, F.; Barrows, D. W.; Kastenhuber, E. R.; Ho, Y.-J.; Carroll, T.; Xiong, Y.; Anand, D.; Soshnev, A.; Gates, L.; Beytagh, M. C.; Cheon, D.; Gu, S.; Liu, X. S.; Krivtsov, A. V.; Meneses, M.; de Stanchina, E.; Stone, R. M.; Armstrong, S. A.; Lowe, S. W.; Allis, C. D.

プレプリント

J-GLOBAL ID：202202215173165715 整理番号：21P0270383

哺乳類MLL複合体間の分子スイッチはメニン-MLL阻害に対する反応を指示する【JST・京大機械翻訳】

A molecular switch between mammalian MLL complexes dictates response to Menin-MLL inhibition

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発行年： 2022年04月13日プレプリントサーバーでの情報更新日： 2022年04月13日
JST資料番号： O7001B 資料種別：プレプリント
記事区分：プレプリント発行国：アメリカ合衆国 (USA) 言語：英語 (EN)

クロマチンアダプタメニンはMLL1再配列(MLL1-r)によりコードされる発癌性融合蛋白質と相互作用し,これらの会合を破壊する小分子は現在白血病の治療に対する臨床試験中である。クロマチン焦点およびゲノムワイドCRISPRスクリーニングを,マウスおよびヒト系において遺伝的,薬理学的および生化学的アプローチと統合することにより,メニン-MLL阻害剤に応答するMLL1-メニンとMLL3/4-UTXクロマチン修飾複合体の間の分子スイッチを発見した。MLL1-メニンは,標的遺伝子プロモーターのサブセットでMLL3/4-UTX複合体の結合を阻害することにより白血病生存を保護することを示した。メニンとMLL1間の相互作用の撹乱は,マウスとヒト白血病の治療応答に重要な腫瘍抑制遺伝子プログラムのUTX依存性転写活性化をもたらす。CDK4/6阻害剤がメニン阻害剤非感受性白血病細胞におけるこの腫瘍抑制プログラムの再活性化を可能にし,治療抵抗性を緩和することにより,この機構の治療関連性を確立した。クロマチン上のMLL1-メニンとMLL3/4-UTX複合体の間の分子スイッチの発見は,これらの進化的に保存されたエピジェネティックメディエーターの新しい機能に光を当て,進行中の相1/2臨床試験における応答と耐性を決定する分子経路の理解と標的に特に関連する。【JST・京大機械翻訳】

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抗腫よう薬の基礎研究

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