抄録/ポイント：
抄録/ポイント
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5つのPARP阻害剤(PARPi)は癌治療のために承認され,それらは腫瘍細胞を選択的に殺すために相同組換え修復(HRR)において癌特異的欠損を利用する。連続PARP阻害は,単一薬剤抗癌活性に必要である。PARPiは臨床的にATR阻害剤で研究されている。以前に,ルカパリブがPARP阻害を延長したことを示した。ここでは,この特性が,他のPARPisと共通して,ATR阻害剤(VE-821)とのスケジューリングに対する含意に特有であるかどうかを決定することを目的とした。PARP阻害の耐久性は,IGROV-1(ヒト卵巣癌)細胞で1Mのルカパリブ,オラパリブ,ニラパリブ,タラゾパリブまたはパミパリブの1時間パルス後0,1,24,48および72時間に測定した。PARPの阻害は,全ての阻害剤で可変程度持続したが,時間と共に低下した。RucaparibはPARP活性の最も持続的阻害を引き起こし,これは薬物中止後72時間で[≧]75%に維持された。対照的に,わずか12%の阻害が,タラゾパリブとパミパリブでこの時点で残留し,オラパリブとニラパリブで検出可能な阻害はなかった。Rucaparibは,共曝露研究(PF50:2.6対2.7)と同じ程度でVE-821の細胞毒性を同程度に増強し,rucaparibとVE-821の間の24時間の遅延後,約2倍の増強があった。Olaparibとniraparibは,共曝露でVE-821細胞毒性の同様の増強を生じたが,逐次曝露では効果がなかった。これらのデータは,現在のPARPi単剤療法のスケジュールとATRiおよび他の細胞毒性薬との併用でのPARPiのスケジューリングの両方に対する臨床的意味合いを有する。新規および衝撃PARPiは,抗癌剤の新しいクラスである。5PARPiは薬物除去後の細胞PARP活性を可変程度に抑制し続けることを初めて示した。Rucaparibは,最も耐久性のあるPARP阻害,オラパリブおよびニラパリブを最少にした。Rucaparibは逐次および共曝露でATR阻害剤細胞毒性を増強し,オラパリブおよびニラパリブは共曝露設定でのみ活性であった。これらのデータは,特に他の薬剤との併用で,PARPiの臨床使用に意味がある。【JST・京大機械翻訳】
