慢性ストレスのマウスモデルにおけるGABA_A受容体陽性アロステリック調節の症候性および疾患修飾効果【JST・京大機械翻訳】

Bernardo, A.; Lee, P.; Marcotte, M.; Mian, Y.; Rezvanian, S.; Sharmin, D.; Cook, J. M.; Sibille, E.; Prevot, T. D.

プレプリント

J-GLOBAL ID：202202216447433360 整理番号：21P0248869

慢性ストレスのマウスモデルにおけるGABA_A受容体陽性アロステリック調節の症候性および疾患修飾効果【JST・京大機械翻訳】

Symptomatic and Disease-Modifying Effects of GABAA Receptor Positive Allosteric Modulation in a Mouse Model of Chronic Stress

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発行年： 2022年02月22日プレプリントサーバーでの情報更新日： 2022年02月22日
JST資料番号： O7001B 資料種別：プレプリント
記事区分：プレプリント発行国：アメリカ合衆国 (USA) 言語：英語 (EN)

慢性ストレスはMajor抑鬱障害(MDD)の危険因子であり,げっ歯類では,ヒト行動,細胞及び分子変化を再現する。MDDと慢性ストレスの後,神経機能障害とGABA作動性シグナリングの欠損が観察され,症状重症度の原因となる。GABAシグナルは,下流結果に関連する種々のサブユニット型から成るGABAA受容体(GABAA-R)を介して優勢である。2-GABAA-Rsにおける活性は,抗不安性,認知機能に対する5-GABAA-Rs,および鎮静に対する1-GABAA-Rsに寄与する。したがって,2-および5-GABAA-Rs活性の増加を目的とした治療法は,1-GABAA-R活性を欠いているが,副作用を回避しながら,うつ病のいくつかの症状に対処する可能性がある。本研究では,それぞれ(GL-II-73およびGL-I-54)の2つの分子エナンチオマの活性プロファイルおよび行動有効性を,別々におよびラセミ混合物(GL-RM)および神経形態に対する潜在的疾患修飾効果について調べた。結果は,GL-I-54とGL-II-73が,それぞれ,2-,3-,5-GABAA-Rsと5-含有GABAA-Rsで正のアロステリック調節を発揮し,抗鬱薬と前認識作用を有することを確認した。雄および雌マウス(n=12/群)における予測不能な慢性軽度ストレス(UCMS)を用いて,GL-RMの急性および慢性投与が,鎮静を回避する低用量で,各エナンチオマの抗鬱薬およびプロ認知効果を組み合わせたことを示した。形態研究は,PFCおよびCA1の頂端および基底樹状突起での慢性GL-RM治療後のUCMSによる脊椎密度消失の反転を示した。まとめると,これらの結果は,慢性ストレス誘発性気分症状,認知障害,および抗ストレス神経栄養効果の逆転のために,2-,3-,5-GABAA-Rプロファイルを組み合わせたラセミ混合物を用いることを支持する。【JST・京大機械翻訳】

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細胞生理一般

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