抄録/ポイント:
抄録/ポイント
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血液脳関門(BBB)はCNSのガードとして機能し,循環系と脳の間のイオン,分子,および細胞の運動を厳密に調節する。この障壁は脳ホメオスタシスの維持に重要であり,適切な神経機能を可能にし,損傷と疾患から脳を保護する。種々の化学物質への慢性および急性曝露は,神経疾患にも影響を受ける経路を通してBBB破壊に至る。したがって,BBB完全性を制御する機構のより良い理解を得るために,in vitroBBB損傷モデルを作成した。このモデルは,ヒト幹細胞由来脳様内皮細胞(BLEC)とBBBを模倣する脳周囲細胞の共培養を有機リン酸パラオキソンに曝露する。この曝露は急速な脂質過酸化をもたらし,フェロトーシス様過程を開始し,内皮細胞毒性をもたらす。ミトコンドリアROS形成(MRF)とミトコンドリア膜透過性(MMP)の増加は,パラオキソン誘導損傷の8~10時間後に生じ,アポトーシス細胞死も誘発する。しかし,これらのプロセスは,それらのブロッキングが透過性の増加を逆転しないので,障壁機能への損傷を直接起こさない。バリア機能に影響する重要な経路を探すため,鉄キレート剤,Desferal(C)(DFO)が内皮細胞生存能を救済するため,このモデルの鉄ホメオスタシスを分析した。BBB障害において,責任鉄プール(LIP)は急速に増加し,ストレス関連低酸素誘導因子2(HIF2)転写因子の発現増加を妨げる。これは接着結合と透過性マスター調節因子蛋白質,Ve-カドヘリンの表面発現の減少をもたらし,最終的にBBB完全性を損傷する。細胞毒性からBLECを救出するアポトーシス阻害剤ZVADと異なり,バリア機能への損傷を悪化させるが,DFOはPX曝露後にMRFとアポトーシスを有意に減少させ,一方,liable鉄プール増加を阻害し,HIF2発現を誘導し,細胞表面でのVe-カドヘリンの分解を防止することにより,バリア完全性を回復させる。さらに,新規ニトロキシドJP4-039は,損傷誘発内皮細胞毒性とバリア機能の両方を有意に救う。まとめると,著者らは,細胞毒性をもたらす内皮バリアへの化学的損傷によって開始された細胞過程を明らかにした。しかし,これらの過程を阻害することは,鉄媒介HIF2-Ve-カドヘリン軸によって調節されるBBB完全性を必ずしも保護しない。DFOはこの軸の損傷誘導脱調節を阻害することによりBBB完全性を保護する。さらに,内皮機能性と細胞毒性の両方を阻害する新規化合物JP4-039を発見した。BBB完全性を維持し,この経路を妨害する新規およびFDA承認化合物の両方を発見する調節経路を解明することは,多くの神経疾患で明らかなBBB分解を保護するための潜在的治療アプローチを明らかにする。【JST・京大機械翻訳】