ケラチン8はERAD複合体の足場と調節蛋白質である【JST・京大機械翻訳】

Pranke, I. M.; Chevalier, B.; Premchandar, A.; Baatallah, N.; Tomaszewski, K. F.; Bitam, S.; Tondelier, D.; Golec, A.; Stolk, J.; Lukacs, G. L.; Hiemstra, P. S.; Dadlez, M.; Lomas, D. A.; Irving, J. A.; Delaunay-Moisan, A.; van Anken, E.; Hinzpeter, A.; Sermet-Gaudelus, I.; Edelman, A.

プレプリント

J-GLOBAL ID：202202217395534967 整理番号：22P0314040

ケラチン8はERAD複合体の足場と調節蛋白質である【JST・京大機械翻訳】

Keratin 8 is a scaffolding and regulatory protein of ERAD complexes

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資料名：
発行年： 2022年02月01日プレプリントサーバーでの情報更新日： 2022年02月01日
JST資料番号： O7001B 資料種別：プレプリント
記事区分：プレプリント発行国：アメリカ合衆国 (USA) 言語：英語 (EN)

小胞体(ER)品質管理及びER関連分解(ERAD)による誤折畳み蛋白質の早期認識及び増強分解は,嚢胞性線維症(CF)に関与するα-1-アンチトリプシン欠損(A1ATD)及びF508del-CFTR(嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス調節因子)に関与するZ-α1アンチトリプシン(Z-A1AT)について例証されるように,欠損蛋白質分泌及び膜標的化を引き起こす。ケラチン8(K8)発現の低下がF508del-CFTRの細胞膜への輸送を増加させるという以前の観察によって,K8が可溶性誤折畳みZ-A1AT蛋白質の輸送に影響するかどうかを検討した。本研究の次の目標は,ERAD経路に焦点を当てて,蛋白質輸送のK8依存性調節の基礎となる機構を解明することであった。その結果,HeLa細胞におけるK8濃度の減少はZ-A1AT及び野生型(WT)A1ATの分泌をそれぞれ13倍及び4倍増加させた。K8ダウンレギュレーションは,ERストレスが,以前にHrd1ノックアウトで示されているように,s重鎖の条件的発現によって共同で誘発されたとき,ER障害と細胞アポトーシスを誘発する。同時K8サイレンシングとHrd1ノックアウトは相乗効果を示さず,Hrd1支配ERAD段階で作用するK8と一致した。分画実験により,K8はZ/WT-A1AT及びF508del-CFTRの発現時にDerlin2,Sel1及びHrd1蛋白質を含むERAD複合体に動員されることを示した。K8相互作用を阻害する小分子であるc407による細胞の処理は,高次ERAD複合体へのK8とDerlin2動員を減少させた。これはHeLaとZホモ接合A1ATD患者呼吸細胞の両方でZ-A1AT分泌の増加と関連していた。全体として,K8がERADモジュレータとして作用する証拠を示した。それは,初期段階ERAD複合体に対する足場蛋白質の役割を担い,Hrd1支配レトロ転位開始/ユビキチン化過程を調節する。K8含有ERAD複合体の標的化はA1ATDの薬物療法のための魅力的な戦略である。【JST・京大機械翻訳】

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先天性疾患・奇形一般 , 細胞生理一般 , 細胞膜の輸送

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