去勢抵抗性前立腺癌の系統サブタイプにまたがる細胞不均一性の起源と動態【JST・京大機械翻訳】

Beshiri, M. L.; Capaldo, B. J.; Lake, R.; Ku, A. T.; Burner, D.; Tice, C. M.; Tran, C.; Kostas, J.; Alilin, A. N.; Yin, J.; Agarwal, S.; Morris, S. A.; Karzai, F. H.; Lotan, T. L.; Dahut, W. L.; Sowalsky, A. G.; Kelly, K.

プレプリント

J-GLOBAL ID：202202218020256346 整理番号：22P0319084

去勢抵抗性前立腺癌の系統サブタイプにまたがる細胞不均一性の起源と動態【JST・京大機械翻訳】

The origin and dynamics of cellular heterogeneity vary across lineage subtypes of castrate resistant prostate cancer

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資料名：
発行年： 2023年07月19日プレプリントサーバーでの情報更新日： 2023年07月19日
JST資料番号： O7001B 資料種別：プレプリント
記事区分：プレプリント発行国：アメリカ合衆国 (USA) 言語：英語 (EN)

【目的】前立腺癌におけるアンドロゲン受容体阻害のような系統依存性治療に抵抗し,癌細胞は,しばしば系統-可塑性と表現型不均一性をもたらす茎様状態を採用する。治療抵抗性腺癌,ナメククリンおよび小細胞神経内分泌去勢抵抗性前立腺癌(CRPC)における系統決定および細胞亜集団拡大の動力学を評価した。実験デザインは,エピジェネティックなドライバー変異,ARID1AおよびARID1Bを収容し,一連の内腔および神経内分泌表現型を示す,起源腫瘍の不均一性を保存するCRPC患者由来オルガノイドモデルを開発した。単一細胞RNA-seq,バーコード系統追跡,単一細胞ATAC-seq,およびRNA-FISHを用いて,異種器官の亜集団構造を描写し,系統階層構造を定義し,両親媒性系譜-可塑性の潜在的転写調節因子を決定し,治療介入のための亜集団特異的分子標的を同定した。結果:転写的に類似した幹/前駆細胞は,すべての系統集団に対して同定された。アンフィクリンCRPCにおける系統追跡は,不均一性が,主に静止分化型ナメクジリン子孫を産生するまれな幹/前駆細胞の異なるサブクローンに由来することを示した。アムフィクリン細胞は,分泌内腔,間葉およびエンザラタミド治療持続性シグネチャーに富んでいた。対照的に,腺癌CRPCは,幹/前駆細胞および自己再生分化内腔細胞に由来する子孫として,より明確な階層構造を有した。NEPCは自己再生幹/前駆細胞のほとんど独占的に構成されていた。アムフィクリン幹細胞は,幹/前駆体,内腔上皮および間葉系譜と関係した同時転写因子活性を示した。最後に,アンフィクリン幹/前駆体亜集団はAURKA阻害剤で特異的に枯渇し,腫瘍増殖を阻害した。結論:これらのデータは,分化能幹細胞を標的化するための戦略を実証することに加えて,サブタイプ特異的CRPC可塑性の異なる起源と動態を明らかにする。翻訳関連性Forance Foranced前立腺癌,アンドロゲンシグナル伝達抑制に対する治療抵抗性は,系統可塑性の発達にますます関与している。系統-可塑性の根底にある遷移と亜集団不均一性の細胞状態はよく理解されておらず,効果的な処理の設計への進行中の挑戦である。種々のCRPC系統サブタイプの患者由来オルガノイドモデルを用いて,幹/前駆体活性と関連する増殖表現型に関して明確なパターンを観察した。AR駆動および神経内分泌同一性の同時発現,いわゆる両親媒性腫瘍は,可塑性が仲介する耐性における初期脱分化段階であると考えられている。エピジェネティックに駆動されたCRPCのナメククリンモデルにおいて,希少だが必要な二能性幹/前駆体集団がAURKA阻害剤により抑制され,腫瘍退縮をもたらすが,ARPCは自己再生分化型管腔細胞と幹/前駆体の両方を示す。これらデータは,AURKA阻害が耐性脱分化経路の増幅をブロックし,系統可塑性の特徴を有するARPCに対するARシグナリング阻害剤との組み合わせで考慮する必要があることを示す。【JST・京大機械翻訳】

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泌尿生殖器の腫よう , 腫ようの化学・生化学・病理学

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