ラッサポリメラーゼの近接インタラクトーム解析は宿主指向抗ウイルス薬の薬物標的としてeRF3a/GSTT1を明らかにする【JST・京大機械翻訳】

Fang, J.; Pietzsch, C.; Witwit, H.; Tsaprailis, G.; Crynen, G.; Cho, K. F.; Ting, A. Y.; Bukreyev, A.; Saphire, E. O.; de la Torre, J. C.

プレプリント

J-GLOBAL ID：202202218298344750 整理番号：21P0260978

ラッサポリメラーゼの近接インタラクトーム解析は宿主指向抗ウイルス薬の薬物標的としてeRF3a/GSTT1を明らかにする【JST・京大機械翻訳】

Proximity interactome analysis of Lassa polymerase reveals eRF3a/GSPT1 as a druggable target for host directed antivirals.

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発行年： 2022年01月22日プレプリントサーバーでの情報更新日： 2022年01月22日
JST資料番号： O7001B 資料種別：プレプリント
記事区分：プレプリント発行国：アメリカ合衆国 (USA) 言語：英語 (EN)

Lassaウイルス(LASV)ライフサイクルの完了は,感染細胞の細胞質におけるウイルスRNAゲノムの複製および転写におけるウイルスコードRNA依存性RNAポリメラーゼの活性に決定的に依存する。これらの過程に対する細胞蛋白質の寄与は不明である。ここでは,LASV RNA合成を再構成する条件下で,細胞におけるLASVポリメラーゼのインタラクトームを定義するために近接プロテオミクスを適用した。ポリメラーゼ活性を保持し,近位プロテオームをビオチン化させるLASVポリメラーゼ-ビオチンリガーゼ(TurboID)融合蛋白質を遺伝子操作し,42高信頼LASVポリメラーゼ相互作用体の同定を可能にした。続いて,siRNAスクリーニングを行い,真正LASV感染において機能的役割を持つそれらの相互作用者を同定した。原理証明として,真核生物ペプチド鎖放出因子サブユニット3a(eRF3a/GSPT1)を特性化し,LASVポリメラーゼと物理的に会合するプロウイルス因子であることを見出した。小分子薬物候補CC-90009によるGSPT1の標的化分解は,培養細胞におけるLASV感染の強い阻害をもたらした。本研究は,新規生物学を明らかにし,高度に病原性のRNAウイルスに対する抗ウイルス薬の開発のための新規標的を明らかにすることができる宿主病原体インタラクトームを明らかにし,特性化するために近接プロテオミクスを使用することの実現可能性を実証した。Lassa熱(LF)の原因菌であるSignification Statement Lassa virus(LASV)は,西アフリカにおける重要な公衆衛生問題である。LFを治療するためのFDA承認治療介入はない。その限られたゲノムコード能力のため,LASV蛋白質は,しばしば多機能であり,ウイルスライフサイクルを完了するために必要な段階を実行するための細胞因子との複雑な相互作用を調整する。LASVポリメラーゼはウイルスゲノムの複製と発現に必須であり,抗ウイルス介入のための魅力的な標的である。ここでは,LASVポリメラーゼの最初の宿主相互作用を示し,LFに対する費用対効果の高い抗ウイルス治療の開発に対し,新しい薬剤性宿主細胞標的の同定をガイドできる。【JST・京大機械翻訳】

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ウイルスの生化学

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