抄録/ポイント：
抄録/ポイント
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【背景】線維症または癌のような制御された増殖性疾患は致命的である。著者らは以前に,クロモン足場,ONG41080を含む化合物が,正常ヒト肺線維芽細胞ではなく,疾患ヒト肺線維芽細胞において強力な抗線維化作用を有することを見出した。【方法】著者らは,腫瘍細胞に及ぼすONG41080の影響を研究し,これらの効果を,病原性筋線維症細胞および正常線維芽細胞におけるそれらと比較した。ONG41080によるA549肺癌上皮細胞の発見は,細胞老化をもたらし,調節不全細胞増殖が線維症細胞および腫瘍細胞に一般的であることを示した。A549細胞の複製老化は多核形成をもたらし,癌遺伝子誘導老化が続いた。ONG41080処理A549細胞におけるp-TP53およびp16の発現および核転座の有意な上方制御があり,すべての細胞は72時間後に死亡した。同様の効果は,PANC1,MCF7,PC3または原発性非小細胞癌細胞のような,いくつかのヒト悪性癌細胞系において,ONG41080処理後に起こった。シスプラチンとは異なり,ONG41080は正常なヒト肺線維芽細胞または初代前立腺上皮細胞に毒性はなく,ONG41080が正常細胞と老化または疾患細胞の間の細胞内微小環境を区別できることを示唆した。この効果はNAD/NADH比の増加または加齢または疾患細胞における乳酸デヒドロゲナーゼレベルの増加の結果として起こる可能性がある。著者らが知る限りでは,これは,小分子がin vitroで線維形成または腫瘍形成の間に非制御増殖を停止できることを示す最初の研究である。ONG41080は,広い範囲の線維症または腫瘍形成性疾患に対する可能性のある薬剤になる。本研究C_ST_ABSの前のContexO_ST_ABSEvidenceにおける研究は,加齢が病気であり,加齢の結果として起こる疾患が,David Sinclairと同ague(Aging Cell;14(4):497~510)によって最初に提唱された。この概念の証拠を与える生物システムがある。例えば,体細胞は胚細胞に復帰し,若い体細胞を産生する。この現象は誘導多能性幹細胞の根底にある。もう1つの例は,いくつかのタイプのクラゲが生存できることである。これらの例は,カウンタングプログラムが動物に存在することを示唆する。ヒト疾患は体細胞変異の蓄積により発生する細胞老化の徴候である。老化および病原性細胞は老化しており,特に老化細胞を標的化する薬剤は,加齢と関係した疾患を改善する可能性のある細胞プログラムを開始する。実際,キナーゼ阻害剤ダサチニブは細胞老化(Clin Ther 200729:2289-2308)を誘導する。2017年に,老化細胞を標的にする2つの薬剤を同定した:クエルセチンとフィセチン。これらの薬剤は老化細胞を選択的に殺傷し,センリシス薬またはセノセラミクス(Aging 20178;9(3):955-963)と呼ばれる。老化細胞は癌および特発性肺線維症(Nat Commun 201723;8:14532)に蓄積することが確立されているが,これらの疾患におけるsenolytic薬の効果はほとんど知られていない。本研究の付加価値は,ONG41080と呼ばれる新規薬物を特性化し,細胞に基づくアッセイにおいて,センシノーゲンとセンリシス効果の両方を有することを見出した。ONG41080は,筋線維芽細胞および悪性ヒト癌を代表するいくつかの癌細胞株の老化を誘導し,続いて細胞死が続いた。重要なことに,ONG41080は,正常ヒト肺線維芽細胞または初代前立腺上皮細胞に本質的に毒性を示さなかった。これらの結果に基づくすべての証拠の意味から,ONG41080は細胞老化の強力な誘導因子(複製老化および癌遺伝子誘導老化)であり,筋線維芽細胞または癌細胞の無制御,病原性増殖の停止を引き起こすと信じている。【JST・京大機械翻訳】
