スプライス変異体によるGIPRシグナリングのリガンド非依存性調節【JST・京大機械翻訳】

Hang, K.; Shao, L.; Zhou, Q.; Zhao, F.; Dai, A.; Cai, X.; Stevens, R. C.; Yang, D.; Wang, M.-W.

プレプリント

J-GLOBAL ID：202202219091792156 整理番号：22P0313225

スプライス変異体によるGIPRシグナリングのリガンド非依存性調節【JST・京大機械翻訳】

Ligand-independent modulation of GIPR signaling by splice variants

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発行年： 2022年01月25日プレプリントサーバーでの情報更新日： 2022年01月25日
JST資料番号： O7001B 資料種別：プレプリント
記事区分：プレプリント発行国：アメリカ合衆国 (USA) 言語：英語 (EN)

グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド受容体(GIPR)は代謝障害の潜在的薬物標的である。それは,グルコースホメオスタシスを維持するために,ヒトにおいてグルカゴン様ペプチド-1受容体(GLP-1R)とグルカゴン受容体(GCGR)で作用する。他の2つの受容体と異なり,GIPRは以前に定義されていない機能を有する少なくとも7つの報告(EMBL-EBI,2022;NCBI,2022a,2022b)スプライス変異体(SV)を有する。内因性ペプチド媒介GIPRシグナル伝達におけるこれらの役割を探索するために,リガンド結合,cAMP蓄積,Gs活性化,{ベータ}-アレスチン動員及び細胞表面局在に関して,GIPRとの質問において4つのSVsの各々を共発現する結果を検討した。受容体活性修飾蛋白質(RAMP)により調節される細胞内cAMP応答に対するこれらSVの効果も検討した。GIPRのSVsはホルモンに結合せず,それ自体のシグナル伝達に影響を与えなかったが,それらはGIPR仲介cAMPと{ベータ}-アレスチン応答を特異的に調節した。特に,SV1とSV4はGsシグナリングに好ましく,SV3は{ベータ}-アレスチン動員に偏ったが,SV2は両経路で不活性であった。RAMPの存在下では,SV1とSV4のみがGIP誘発cAMP産生に対するRAMP3の抑制作用を相乗作用した。結果は,構成的およびリガンド非依存性であるシグナルバイアスの新しい形を示唆し,それにより,薬理学的操作(すなわち,リガンド特異的)および構成およびリガンド依存性(例えば成長ホルモン放出ホルモン受容体のSV1)を超えて偏ったシグナル伝達の知識を拡大した。【JST・京大機械翻訳】

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