GALC変異体はガラクトシルセラミダーゼ酵素活性とパーキンソン病のリスクに影響を及ぼす【JST・京大機械翻訳】

Senkevich, K.; Zorca, C. E.; Dworkind, A.; Rudakou, U.; Somerville, E.; Yu, E.; Ermolaev, A.; Nikanorova, D.; Ahmad, J.; Ruskey, J. A.; Asayesh, F.; Spiegelman, D.; Fahn, S.; Waters, C.; Monchi, O.; Dauvilliers, Y.; Dupre, N.; Greenbaum, L.; Hassin-Baer, S.; Grenn, F. P.; Chiang, M. S. R.; Sardi, S. P.; Vanderperre, B.; Blauwendraat, C.; Trempe, J.-F.; Fon, E. A.; Durcan, T. M.; Alcalay, R. N.; Gan-Or, Z.

プレプリント

J-GLOBAL ID：202202219139650367 整理番号：22P0343705

GALC変異体はガラクトシルセラミダーゼ酵素活性とパーキンソン病のリスクに影響を及ぼす【JST・京大機械翻訳】

GALC variants affect galactosylceramidase enzymatic activity and risk of Parkinson's disease

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資料名：
発行年： 2022年10月29日プレプリントサーバーでの情報更新日： 2022年10月29日
JST資料番号： O7002B 資料種別：プレプリント
記事区分：プレプリント発行国：アメリカ合衆国 (USA) 言語：英語 (EN)

GBAによりコードされるグルコセレブロシダーゼ(GCase)とParkinson病との関連は,パーキンソン病の病因におけるリソソームの役割を強調する。パーキンソン病におけるゲノムワイド関連研究(GWAS)は,染色体14上のGALC遺伝子座を含む複数の関連遺伝子座を明らかにした。GALCはリソソーム酵素ガラクトシルセラミダーゼ(GalCase)をコード化し,これはスフィンゴ糖脂質代謝経路において中心的な役割を果たす。GALCが染色体14遺伝子座における会合を駆動する遺伝子であり,もしそうならば,その機構により,その機序は,まだ不明である。最初に,GALC遺伝子座の変異体とゲノム全体がGalCase活性と関連するかどうかを検討した。方法:a)Columbia大学とb)の2つの独立したコホートにおいて,GWASを,Parkinson病進行マーカーイニシアティブ研究,次いで合計976人のパーキンソン病患者と478人の対照のGalCase活性に関する利用可能なデータによるメタ分析を行った。さらに,ゲノム共局在法を用いて発現及びGalCase活性に及ぼす共通GALC変異体の影響を解析した。Mendelianランダム化を用いて,GalCase活性がParkinson病の原因であるかどうかを検討した。まれなGALC変異体の役割を研究するために,著者らは,5,028人のパーキンソン病患者と5,422人の対照から配列データを分析した。さらに,α-シヌクレイン蓄積に対するGALCノックアウトの機能的影響およびニューロン細胞モデルにおけるGCase活性を調べ,GalCase活性の変化と関連した共通GALC変異体のin silico構造解析を行った。GALC遺伝子座,rs979812におけるParkinson病GWASにおけるトップヒットはGalCase活性の増加と関連する(b=1.2;se=0.06;p=5.10E-95)。GALC遺伝子座以外の他の変異体はGalCase活性と関連していた。共局在分析は,rs979812もGalCase発現の増加と関連することを示した。メンデルのランダム化は,GalCase活性の増加がParkinson病(b=0.025,se=0.007,p=0.0008)と関連する可能性があることを示唆した。稀なGALC変異体とParkinson病との関連は見られなかった。CRISPR-Cas9を用いたGALCノックアウトは,α-シヌクレイン蓄積に導かず,GalCaseレベルの減少よりもむしろ増加したことは,Parkinson病と関連する可能性がある。構造解析は,共通変異体p.I562Tがその活性に影響するGalCaseの不適切な成熟を導くことを示した。本結果は,この遺伝子座におけるParkinson病に関連する遺伝子としてGALCを命名し,GALC遺伝子座における変異体の会合がGalCase発現及び活性の増加の影響により駆動されることを示唆する。GalCase活性を変化させるかどうかは,治療ターゲットとして検討する必要がある。【JST・京大機械翻訳】

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代謝異常・栄養性疾患一般 , 神経の基礎医学

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