抄録/ポイント:
抄録/ポイント
文献の概要を数百字程度の日本語でまとめたものです。
部分表示の続きは、JDreamⅢ(有料)でご覧頂けます。
J-GLOBALでは書誌(タイトル、著者名等)登載から半年以上経過後に表示されますが、医療系文献の場合はMyJ-GLOBALでのログインが必要です。
免疫細胞は炎症刺激への曝露で代謝再プログラミングを受ける。免疫応答遺伝子1(Irg1)は,TCAサイクルにおいてシス-アコニットからイタコン酸を生成する酵素,アコニット酸デカルボキシラーゼ(Acod1)をコードし,炎症時のマクロファージにおける最も高度に誘導される遺伝子の1つである。イタコン酸はコハク酸デヒドロゲナーゼ活性を阻害し,コハク酸の蓄積をもたらす。エネルギー代謝の調整も骨吸収破骨細胞の形成時に重要な役割を担っているので,Irg1が破骨細胞形成時に調節されるかどうかを検討した。M-CSF/RANKL処理は,骨髄由来マクロファージ(BMDM)およびRAW264.7マクロファージ細胞株における初期時点でIrg1を誘導することを示した。次に,RAW264.7細胞においてAcod1を安定的に過剰発現させた。これらのAcod1細胞の代謝は,mTOR活性化の増加,その後の4EB-P1リン酸化およびATPレベルの減少によって示されるように,解糖へシフトした。破骨細胞に分化するAcod1細胞の能力を調べた場合,破骨細胞関連遺伝子の著しい抑制とTRAP陽性,多核破骨細胞の数が大幅に減少したが,完全には抑制されなかった。驚くべきことに,NFATc1は未処理Acod1細胞において核抽出物で検出され,ルシフェラーゼアッセイにおいて残存転写NFAT活性を誘導した。これはAcod1細胞におけるコハク酸のレベル上昇により生じ,コハク酸は,NFATc1のGq仲介活性化を誘導する,その同族受容体GPR91に細胞外に結合できる。Gpr91の発現を調べたところ,Gpr91のRANKL仲介誘導がAcod1細胞において重度に減少し,GPR91がRANKL仲介NFATc1活性化の標的であることを示唆した。しかし,蛋白質レベルでは,受容体は細胞表面でまだ発現した。また,Acod1過剰発現細胞におけるGpr91の観察された抑制は,オクチル-イタコン酸による処理によって検出され,これは,それがイタコン酸媒介効果であることを示した。コハク酸レベルのイタコン酸仲介増加はNFATc1シグナル伝達の活性化を引き起こすが,転写活性は破骨細胞形成を誘導しないと仮定した。RANKLの存在下で,これらの前活性化細胞は破骨細胞遺伝子のRANKL仲介誘導への切り替えにおいて遅く,破骨細胞への分化能を低下させる。【JST・京大機械翻訳】