抄録/ポイント：
抄録/ポイント
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乳癌感受性遺伝子における変異の家族歴を有する女性,BRCA1は,乳房腫瘍発生のリスク増加を有する。しかし,乳癌の大部分はBRCA1変異が非常に稀である散発性である。代わりに,散発性症例の5-65%はBRCA1プロモーター過メチル化を示し,このような症例の30~40%はトリプルネガティブ乳癌に発症する。さらに,BRCA1過メチル化媒介乳房腫瘍形成の分子機構は,今日までの enのままである。ここでは,CRISPR技術の修正版を用い,BRCA1プロモーターで部位特異的メチル化を生じることにより,BRCA1過剰メチル化から生じる乳癌に対する新しい腫瘍形成経路を示す。BRCA1プロモーターに対する部位特異的メチル化の誘導は,その代替転写物{β}と,のバランスの変化を介して,BRCA1発現におけるダウンレギュレーションを無効にすることを報告する。誘導BRCA1過メチル化は長い非コードRNA,NBR2(BRCA1遺伝子2のNeighbor)の減衰にも関与し,それは逆方向に双方向BRCA1プロモーターを介して転写される。NBR2のダウンレギュレーションは,グルコース飢餓条件下でより明らかで,DNA損傷修復障害と関連するBRCA1のさらなるダウンレギュレーションを導くことによりフィードバックループを活性化する。また,BRCA1過メチル化は,著者らの以前の研究でin vitroおよびin vivoでBRCA1変異乳癌の高度に攻撃的および薬剤耐性型と関連することを見出した{β}-hCG(ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン)の有意な過剰発現をもたらした。さらに,BRCA1欠損細胞がER-およびER-{β}の発現を調節し,腫瘍発生の初期段階における増殖を促進し,後期段階で,ER-&PRの発現を低下させることにより基底腫瘍サブタイプに変換する,腫瘍進行としてホルモン受容体レベルの変化を報告する。興味あることに,BRCA1過メチル化でのER発現の調節がBRCA1転写物比の変化の原因であることも見出した。最後に,in vivoマウス研究において,BRCA1高メチル化腫瘍は,ER-およびPRのダウンレギュレーションを伴う野生型,BRCA1およびNBR2ノックダウン腫瘍と比較して,はるかに大きく,攻撃的および侵襲的であった。BRCA1高メチル化腫瘍における高い再発率の背後にある最も可能性のある理由を説明する。GRAPHICAL ABSTRACT O_FIG O_LINKSMALLFIG WIDTH=200HEIGHT=118SRC=”FIGDIR/小/49082v2_ufig1.gif”ALT=”Figure 1”>View version(19K):org.highwire.dtl.DTLVardef@11a5e9corg.highwire.dtl.DTLVardef@397421org.highwire.dtl.DTLVardef@1f751d4org.highwire.dtl.DTLVardef@1d561b_HPS_FORMAT_FIGEXP M_FIG C_FIG。【JST・京大機械翻訳】
