in vivo CRISPRスクリーンは肺癌における免疫療法応答の調節因子としてSerpinb9とAdam2を明らかにする【JST・京大機械翻訳】

Dervovic, D.; Chen, E. L. Y.; Malik, A.; Afiuni, S.; Boucher, J.; Berman, J. M.; Teng, K.; Ayyaz, A.; Lu, Y.; Narimatsu, M.; Mbamalu, G.; Loganathan, S.; Martinez, S.; Tsai, R.; Lee, J.-B.; Zhang, L.; Wrana, J.; Roux, P. P.; Jackson, H. W.; Schramek, D.

プレプリント

J-GLOBAL ID：202202220974020585 整理番号：22P0318041

in vivo CRISPRスクリーンは肺癌における免疫療法応答の調節因子としてSerpinb9とAdam2を明らかにする【JST・京大機械翻訳】

In vivo CRISPR screens reveal Serpinb9 and Adam2 as regulators of immune therapy response in lung cancer

出版者サイト {{ this.onShowPLink() }} 複写サービスで全文入手
高度な検索・分析はJDreamⅢで

この文献はプレプリントです。プレプリントについてはこちらをご確認ください。

著者 (20件)： , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
資料名：
発行年： 2022年03月13日プレプリントサーバーでの情報更新日： 2022年03月13日
JST資料番号： O7001B 資料種別：プレプリント
記事区分：プレプリント発行国：アメリカ合衆国 (USA) 言語：英語 (EN)

腫瘍の遺伝的景観がどのように免疫療法に対する腫瘍応答を支配するかは,ほとんど捉えられていない。ここでは,ヒト癌で変化した細胞毒性活性と関係した,573推定癌遺伝子の免疫調節能を評価する,直接in vivo CRISPR/Cas9遺伝子編集方法論を確立した。KrasG12D-およびBrafV600E-駆動マウス肺癌モデルを用いて,著者らは,それぞれ,著者らのトップ免疫抑制および免疫増強遺伝子として,Serpinb9およびAdam2を同定した。機構的に,KrasG12D-およびBrafV600E-変異体肺腫瘍細胞におけるSerpinb9アブレーションは,in vitroおよびin vivoでの細胞毒性T細胞の有効性を大きく増強することを示した。ADAM2は,肺腺癌(13.9%),腎臓(74.7%),前立腺(72.4%),子宮(28.6%)および浸潤性乳房(9.5%)癌のようなヒト癌で広く発現する癌精巣抗原である。著者らのマウスモデルにおいて,Adam2発現はBrafV600E駆動マウス肺腫瘍ではなくKrasG12Dで誘導され,その発現は免疫療法によりさらに増強されることを示した。Adam2の喪失はKrasG12D-肺腫瘍負荷を有意に減少させるが,細胞毒性T細胞の有効性を阻害することを示した。一貫して,Adam2過剰発現は腫瘍成長を劇的に増加させ,免疫療法効率を増強する。機構的に,Adam2s発癌機能が,産生型I型およびII型インターフェロン応答の抑制およびサイトカインシグナル伝達,腫瘍関連抗原の提示の減少,およびKras駆動肺腫瘍内のいくつかの免疫調節受容体の表面発現の調節により,腫瘍免疫微小環境の調節に依存することを見出した。また,Adam2発現は,Pd-l1,Lag3,TigitおよびTim3のような免疫チェックポイント阻害剤のレベルを低下させた。腫瘍微小環境内のこの減少した消耗は,ex vivoで拡大され,そして,適応的に転写された細胞傷害性T細胞が,Adam2過剰発現肺腫瘍に対して,増強された細胞毒性効果を示す理由を説明するかもしれない。まとめると,著者らの研究は,癌ゲノムをin vivo CRISPR/Cas9スクリーンと統合することの力を明らかにし,癌関連遺伝子変異が免疫療法に対する反応を制御する方法を明らかにする。【JST・京大機械翻訳】

, , , , , , , , , , , , , ,
, 【Automatic Indexing@JST】

腫ようの実験的治療

, , , , ,

前のページに戻る