コアと隣接bHLH-PAS:DNA相互作用は特異性と駆動肥満を仲介する【JST・京大機械翻訳】

Bersten, D. C.; Sullivan, A. E.; McDougal, D.; Breen, J.; Fitzsimmons, R. L.; Muscat, G. E.; Pederson, S.; Bruning, J. B.; Fan, C.-M. M.; Thomas, P. Q.; Russell, D. L.; Peet, D. J.; Whitelaw, M. L.

プレプリント

J-GLOBAL ID：202202221159251390 整理番号：22P0314003

コアと隣接bHLH-PAS:DNA相互作用は特異性と駆動肥満を仲介する【JST・京大機械翻訳】

Core and Flanking bHLH-PAS:DNA interactions mediate specificity and drive obesity

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発行年： 2022年02月02日プレプリントサーバーでの情報更新日： 2022年02月02日
JST資料番号： O7001B 資料種別：プレプリント
記事区分：プレプリント発行国：アメリカ合衆国 (USA) 言語：英語 (EN)

塩基性-Helix-ループ-Helix Per-Arnt-Sim(PAS)相同性ドメイン(bHLH-PAS)転写因子(TF)ファミリーは,生理学的(低酸素,トリプトファン代謝産物,ニューロン活性,食欲)および環境(食餌由来代謝産物および環境汚染物質)刺激の重要な生物学的センサーから成り,シグナル適応およびホメオスタシス1bHLH TFsに関与する遺伝子調節は,E-box(CANNTG)応答要素を介してホモまたはヘテロ二量体としてDNAと結合するが,PASドメイン含有bHLHサブファミリーのDNA結合特異性は未解決1のままである。プロトタイプのbHLH-PASファミリーメンバー(ARNT,ARNT2,HIF1,HIF2,AhR,NPAS4,SIM1)の同族DNA結合階層を系統的に分析し,異なるヘテロ二量体クラスに対する異なるコア(NNCGTG)特異性を示した。結果はまた,bHLH-PAS TFが大きなフットプリント12~15bpに結合し,コアに隣接する優先的DNA配列を認識することを示した。例えば,SIM1とHIFによる別の同一コア結合を超える特異性は,N末端HIF-DNA相互作用を介して仲介される。また,DNA形状とコアおよび隣接TF結合の両方の間の密接な関係を明らかにし,モチーフ配列柔軟性を可能にし,TF結合特異性を支えた。さらに,DNA-型親和性関係は,新規下流PAS-A-ループDNA相互作用が高親和性結合をもたらすATリッチ配列と関連し,この機能の消失が,反復SIM1.R171Hノックインマウスモデルにおけるヒト高貪食性肥満の単遺伝子的原因を支えていることを明らかにした。重要なことに,蛋白質-DNA結合のモデルはin vivo占有率を正確に予測し,一方応答要素メチル化はDNA結合を遮断し,細胞型特異的クロマチン占有率を予測する。これらのデータは,in vivo生物機能に重要である新規隣接蛋白質-DNA相互作用を介して,bHLH-PAS TF特異性と標的選択性の決定的で正確なマップを提供する。【JST・京大機械翻訳】

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遺伝子発現 , 分子構造

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