消化管間質腫瘍(GIST)における翻訳機構の標的化-新しい治療脆弱性【JST・京大機械翻訳】

Lee, D. M.; Sun, A.; Patil, S. S.; Liu, L.; Rao, A. V.; Trent, P. T.; Amir, A. A.; Liu, C.; Rausch, J. L.; Presutti, L. D.; Kaczorowski, A.; Schneider, F.; Amankulor, N.; Shuda, M.; Duensing, A.

プレプリント

J-GLOBAL ID：202202221221589158 整理番号：21P0265350

消化管間質腫瘍(GIST)における翻訳機構の標的化-新しい治療脆弱性【JST・京大機械翻訳】

Targeting the translational machinery in gastrointestinal stromal tumors (GIST) - a new therapeutic vulnerability

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発行年： 2022年05月13日プレプリントサーバーでの情報更新日： 2022年05月13日
JST資料番号： O7001B 資料種別：プレプリント
記事区分：プレプリント発行国：アメリカ合衆国 (USA) 言語：英語 (EN)

KIT変異GISTはチロシンキナーゼ阻害剤(TKI)で効果的に治療できるが,多くの患者はメシル酸イマチニブ(IM)に対する耐性およびFDA承認後の薬剤スニチニブ,レゴラフェニブおよびリピレチニブを発症する。耐性機構は主にKIT受容体チロシンキナーゼ遺伝子の二次変異を含み,KITシグナル伝達経路への依存性を示した。二次変異のタイプがTKIに対して感受性または耐性を与えるという事実,および二次変異が腫瘍内および腫瘍内不均一性を示すという概念は,イマチニブ耐性設定における治療の最適選択を複雑にする。したがって,その根底にある変異とは独立にKITを標的とする新しい戦略は緊急に必要である。ホモハリングトニン(HHT)は蛋白質生合成の最初のクラス阻害剤であり,少なくとも2つのTKIに耐性である慢性骨髄性白血病(CML)の治療に対してFDA承認されている。また,HHTは,イマチニブおよびほとんどの他のTKIに本質的に耐性であるKIT-変異体マストサイトーシスモデルにおいて活性を示した。HHTはKIT発現のダウンレギュレーションとその後のKIT活性化と下流シグナル伝達の減少を介してGISTにおいて有効であると仮定した。いくつかのGIST細胞株モデル,HHTは新生蛋白質合成の有意な減少をもたらし,IM感受性およびIM耐性GIST細胞株におけるナノモル範囲で非常に効果的であった。HHT処理はKIT発現と活性化の迅速で完全な消失をもたらしたが,KIT mRNAレベルは最小に影響した。HHTに対する応答は,細胞周期停止と同様にアポトーシスの誘導を含んだ。HHTの抗腫瘍活性をGIST異種移植モデルで確認した。まとめると,蛋白質生合成の阻害はGISTにおけるTKI耐性を克服するための有望な戦略である。【JST・京大機械翻訳】

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消化器の腫よう , 腫ようの薬物療法

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