イオンチャンネルを横切る保存パターンは変異体病原性および臨床表現型と相関する【JST・京大機械翻訳】

Bruenger, T.; Perez-Palma, E.; Montanucci, L.; Nothnagel, M.; Moller, R. S.; Schorge, S.; Zuberi, S.; Symonds, J.; Lemke, J. R.; Brunklaus, A.; Traynelis, S. F.; May, P.; Lal, D.

プレプリント

J-GLOBAL ID：202202221454421630 整理番号：22P0318988

イオンチャンネルを横切る保存パターンは変異体病原性および臨床表現型と相関する【JST・京大機械翻訳】

Conserved patterns across ion channels correlate with variant pathogenicity and clinical phenotypes

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資料名：
発行年： 2022年03月25日プレプリントサーバーでの情報更新日： 2022年03月25日
JST資料番号： O7001B 資料種別：プレプリント
記事区分：プレプリント発行国：アメリカ合衆国 (USA) 言語：英語 (EN)

イオンチャンネルにおける臨床的に同定された遺伝的変異は,蛋白質機能の増加または減少により,良性または原因疾患になる。従って,治療意思決定は各変異体の分子試験なしで困難である。イオンチャンネル構造と機能の生物物理学的知識は,ちょうど出現しており,変異時にアミノ酸残基が病気を引き起こすことは現在よく理解されていない。全ての主要電圧とリガンドゲートイオンチャンネルファミリーにわたる変異体病原性に関連する生物学的性質を系統的に同定することを試みた。高品質蛋白質構造が利用できる30のイオンチャンネルまたはチャンネルサブユニットに対して,数百の神経発達および他の疾患および12,546の集団変異体から3,049の病原性変異体を採取して,縮んだ。広範囲のバイオインフォマティクスアプローチを用いて,163の構造特性を計算し,病原性変異体濃縮に対して試験した。蛋白質構造を横切る病原性および集団変異分布の比較を可能にする新しい3D空間距離スコアリング法を開発した。著者らは,いくつかの細孔残基特性と細孔軸への近接性が,個体群変異体と比較して病原性変異体に対して最も顕著に濃縮されることを発見し,独立して複製した。著者らの新規3Dスコアリングアプローチを用いて,最も強い病原性変異体濃縮が,細孔軸中心からの5[A]距離内の細孔-ライニング残基とα-ヘリックス残基で観察され,ゲーティングに関与しないことを示した。細孔に位置する残基のサブセット内で,細孔の疎水性は変異体病原性と最も強く関連する特徴であった。また,同定された特性と臨床表現型と,電位依存性ナトリウムチャンネル(SCN1A,SCN2A,SCN8A)とN-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)受容体(GRIN1,GRIN2A,GRIN2B)コード化遺伝子に対する機能的in vitroアッセイの両方の間の関係を見出した。1,422神経発達障害病原性患者変異体の独立したエキスパート-発生データセットおよび679の電気生理学的実験において,孔軸距離が発症の発作年齢および認知能力ならびに異なる利得対損失-チャネル機能と関連する。要約すると,イオンチャンネル機能不全と関連する生物学的特性を同定し,これらは神経発達障害患者におけるin vitro機能的読み出し及び臨床表現型と相関することを示した。著者らの結果は,変異病原性と機能を予測する臨床意思決定支援アルゴリズムが将来実行可能であることを示唆する。【JST・京大機械翻訳】

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細胞膜の輸送 , 循環系の基礎医学

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