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J-GLOBAL ID：202202226227603472   整理番号：22A0976115

アルカリ性ホスファターゼ阻害剤としてのジヒドロピリミジノン誘導体の合成,生物学的評価,2D-QSARおよび分子シミュレーション研究【JST・京大機械翻訳】

Synthesis, Biological Evaluation, 2D-QSAR, and Molecular Simulation Studies of Dihydropyrimidinone Derivatives as Alkaline Phosphatase Inhibitors

著者 (7件)： Altaf Reem (Department of Pharmaceutical Chemistry, Faculty of Pharmaceutical Sciences, Riphah International University, Pakistan) ,  Nadeem Humaira (Department of Pharmaceutical Chemistry, Faculty of Pharmaceutical Sciences, Riphah International University, Pakistan) ,  Iqbal Muhammad Nasir (Department of Biosciences, COMSATS University Islamabad, Punjab, Pakistan) ,  Ilyas Umair (Department of Pharmaceutics, Faculty of Pharmaceutical Sciences, Riphah International University, Pakistan) ,  Ashraf Zaman (Department of Chemistry, Allama Iqbal Open University, Pakistan) ,  Imran Muhammad (Department of Pharmaceutical Sciences, Iqra University, Pakistan) ,  Muhammad Syed Aun (Institute of Molecular Biology and Biotechnology, Bahauddin Zakariya University, Pakistan)
資料名： ACS Omega  (ACS Omega)
巻： 7  号： 8  ページ： 7139-7154  発行年： 2022年 
JST資料番号： W5044A  ISSN： 2470-1343  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： アルカリホスファターゼの存在はいくつかの種で認められ,様々な生物学的機能において重要な役割を果たすことが知られている。アルカリホスファターゼのより高い発現は,いくつかの多因子障害および癌患者で見出されており,それは薬物発見のための興味深い標的となっている。強い構造的類似性は,腸アルカリホスファターゼ(IAPs)と組織非特異的アルカリホスファターゼ(TNAPs)の間に存在して,それはわずかな選択的阻害剤の発見に導いた。したがって,6-(クロロメチル)-4-(4-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキシラート(1)とエチル6-(クロロメチル)-4-(2-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキシラート(2)の一連の22誘導体を合成し,乳癌に対するこれらの化合物の抗癌能を評価した。化合物は,スペクトルおよび元素分析によって特徴づけた。アルカリホスファターゼに対するジヒドロピリミジノン誘導体の阻害効果を,子牛アルカリホスファターゼアッセイを用いて評価した。これらの化合物の抗酸化活性を,ラジカル除去効果を研究するために実行した。in silico分子ドッキングと分子動力学シミュレーションを行い,活性化合物の結合モードを解明した。さらに,二次元定性-構造-活性相関(2D-QSAR)を行い,酵素阻害の構造要求を調べた。子牛のアルカリホスファターゼ阻害アッセイは,IC_502.80μMを有する標準KH_2PO_4と比較して,0.1mM濃度でIC_501.27μMで化合物4dによる酵素の有意な阻害を明らかにした。化合物4f,4e,および4iは,同じ濃度でそれぞれ2.502,2.943,および2.132μMのIC_50値で非常に良い阻害を示した。抗酸化アッセイは,100μg/mLで化合物4f,4e,および4gの効率的ラジカル除去活性を明らかにし,IC_50値はそれぞれ0.48,0.61,および0.75μg/mLであった。分子ドッキングとシミュレーション研究は,標的酵素の活性部位における活性化合物の効率的な結合を明らかにした。最終QSAR方程式は,生成モデルに対して,それぞれR2=0.958およびQ2=0.903を有する良好な予測性および統計的検証を明らかにした。化合物4dは,アルカリホスファターゼ阻害剤を同定するための将来のリードとして作用する安定な結合モードを有する最も高い阻害活性を示した。分子シミュレーションはこの化合物の安定な結合を示唆し,QSAR研究はアルカリホスファターゼの阻害における自己相関記述子の重要性を明らかにした。調査した化合物は,強力で選択的なアルカリホスファターゼ阻害剤のための潜在的薬理作用団として役立つ可能性がある。アルカリホスファターゼ阻害剤としてのこれらの化合物の生物活性をさらに検討することを目的とした。Copyright 2022 American Chemical Society All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： *シミュレーション ,  ターゲット ,  ラジカル ,  ドッキング ,  酵素 ,  *アルカリ性ホスファターゼ ,  酵素阻害 ,  薬物 ,  活性部位 ,  スペクトル ,  生物活性 ,  二次元 ,  乳房腫瘍 ,  分子認識 ,  *定量的構造活性相関
準シソーラス用語： in silico ,  分子ドッキング , 【Automatic Indexing@JST】

分類 (2件)： 酵素一般  (EB09010D) ,  酵素製剤・酵素阻害剤の基礎研究  (GW21010W)

タイトルに関連する用語 (7件)： アルカリ性ホスファターゼ ,  阻害剤 ,  誘導体 ,  生物学的評価 ,  2D-QSAR ,  分子シミュレーション ,  研究