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J-GLOBAL ID：202202234024004539   整理番号：22A0921991

デュアルテールアプローチに遭遇する活性部位の疎水性および親水性リムを通すことによる抗癌剤としての新規炭酸アンヒドラーゼIX阻害剤の発見【JST・京大機械翻訳】

Discovery of new carbonic anhydrase IX inhibitors as anticancer agents by toning the hydrophobic and hydrophilic rims of the active site to encounter the dual-tail approach

著者 (4件)： Tawfik Haytham O. (Department of Pharmaceutical Chemistry, Faculty of Pharmacy, Tanta University, Tanta, 31527, Egypt) ,  Petreni Andrea (Department of NEUROFARBA, Section of Pharmaceutical and Nutraceutical Sciences, University of Florence, Polo Scientifico, Via U. Schiff 6, 50019, Sesto Fiorentino, Firenze, Italy) ,  Supuran Claudiu T. (Department of NEUROFARBA, Section of Pharmaceutical and Nutraceutical Sciences, University of Florence, Polo Scientifico, Via U. Schiff 6, 50019, Sesto Fiorentino, Firenze, Italy) ,  El-Hamamsy Mervat H. (Department of Pharmaceutical Chemistry, Faculty of Pharmacy, Tanta University, Tanta, 31527, Egypt)
資料名： European Journal of Medicinal Chemistry  (European Journal of Medicinal Chemistry)
巻： 232  ページ： Null  発行年： 2022年 
JST資料番号： E0845A  ISSN： 0223-5234  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 触媒コアの一部として亜鉛イオンを含む,ヒト炭酸アンヒドラーゼIX(hCA IX)の活性部位における疎水性および親水性リムを,二重尾部アプローチを用いて,強力かつ選択的阻害剤の設計および合成に同時にマッチさせた。亜鉛結合基としてベンゼンスルホンアミド部分を有する17の新しい化合物,5a-qを設計した。さらに,N-置換ヒドラゾンおよびN-フェニルフラグメントを,活性部位の対応する半分との好ましい相互作用を達成するために,それぞれ親水性および疎水性部分として選択した。すべての合成化合物はCA IXを成功裡に抑制し,IC_50値は13.3から259nMの範囲であった。化合物,5h,5c,5m,5eおよび5kは,低ナノモル範囲(それぞれK_I=13.3,22.6,25.8,26.9および27.2nM)で腫瘍関連CA IXイソ型を効率的に阻害した。標的化合物5a-qはオフターゲットイソ型(hCA I及びII)に対して腫瘍関連イソ型(hCA IX及びXII)に対して顕著な選択性を発現した。さらに,US-NCIプロトコルに従って,59の癌細胞株のパネルに対して,それらの抗増殖活性を評価した。化合物5d,5kおよび5oは,活性の基準を通過し,10倍希釈で5つの濃度で評価した。化合物5kはGI_50-MIDで有意なin vitro抗癌活性を示した。化合物5dと5oのGI_50-MIDと比較して8.68μM;それぞれ25.76μMと34.97μMであった。最も選択的な化合物5h及び5kを低酸素条件下でSK-MEL-5,HCC-2998及びRXF393癌細胞株に対するin vitro細胞毒性活性についてさらにスクリーニングした。さらに,5kをSK-MEL-5癌細胞における細胞周期障害,アポトーシス誘導および細胞内活性酸素種(ROS)産生に対してスクリーニングした。最後に,分子ドッキング研究を行い,hCA IX活性部位内の選択した化合物に対する妥当な結合相互作用と親和性に対する洞察を得た。Copyright 2022 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 相互作用 ,  亜鉛 ,  ドッキング ,  *疎水性 ,  抗腫瘍作用 ,  *抗腫瘍薬 ,  腫瘍 ,  腫瘍細胞 ,  *炭酸アンヒドラーゼ ,  ヒト ,  *活性部位 ,  スルホンアミド ,  化合物 ,  分子認識 ,  in vitro実験
準シソーラス用語： 分子ドッキング ,  抗増殖活性 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (6件)： 炭酸アンヒドラーゼ ,  CA阻害薬 ,  デュアルテールアプローチ ,  抗癌剤 ,  選択性 ,  スルホンアミド

分類 (1件)： 酵素製剤・酵素阻害剤の基礎研究  (GW21010W)

タイトルに関連する用語 (8件)： 活性部位 ,  疎水性 ,  親水性 ,  リム ,  抗癌剤 ,  炭酸アンヒドラーゼIX ,  阻害剤 ,  発見