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J-GLOBAL ID：202202241765189743   整理番号：22A1160312

神経因性疼痛の潜在的な治療のための高選択性,CNS浸透性,および経口活性アダプター蛋白質2関連キナーゼ1(AAK1)阻害剤の新規クラスとしてのビアリールアルキルエーテルの発見と最適化【JST・京大機械翻訳】

Discovery and Optimization of Biaryl Alkyl Ethers as a Novel Class of Highly Selective, CNS-Penetrable, and Orally Active Adaptor Protein-2-Associated Kinase 1 (AAK1) Inhibitors for the Potential Treatment of Neuropathic Pain

著者 (43件)： Luo Guanglin (Department of Neuroscience Chemistry, Bristol-Myers Squibb Company, Connecticut, United States) ,  Chen Ling (Department of Neuroscience Chemistry, Bristol-Myers Squibb Company, Connecticut, United States) ,  Kostich Walter A. (Department of Neuroscience Discovery Biology, Bristol-Myers Squibb Company, Connecticut, United States) ,  Hamman Brian (Lexicon Pharmaceuticals, Texas, United States) ,  Allen Jason (Lexicon Pharmaceuticals, Texas, United States) ,  Easton Amy (Department of Neuroscience Discovery Biology, Bristol-Myers Squibb Company, Connecticut, United States) ,  Bourin Clotilde (Department of Neuroscience Discovery Biology, Bristol-Myers Squibb Company, Connecticut, United States) ,  Gulianello Michael (Department of Neuroscience Discovery Biology, Bristol-Myers Squibb Company, Connecticut, United States) ,  Lippy Jonathan (Department of Lead Evaluation, Bristol Myers Squibb Company, New Jersey, United States) ,  Nara Susheel (Biocon-Bristol Myers Squibb Research and Development Centre, India) ,  Pattipati Sreenivasulu Naidu (Biocon-Bristol Myers Squibb Research and Development Centre, India) ,  Dandapani Kumaran (Biocon-Bristol Myers Squibb Research and Development Centre, India) ,  Dokania Manoj (Biocon-Bristol Myers Squibb Research and Development Centre, India) ,  Vattikundala Pradeep (Biocon-Bristol Myers Squibb Research and Development Centre, India) ,  Sharma Vivek (Biocon-Bristol Myers Squibb Research and Development Centre, India) ,  Elavazhagan Saravanan (Biocon-Bristol Myers Squibb Research and Development Centre, India) ,  Verma Manoj Kumar (Biocon-Bristol Myers Squibb Research and Development Centre, India) ,  Lal Das Manish (Biocon-Bristol Myers Squibb Research and Development Centre, India) ,  Wagh Santosh (Biocon-Bristol Myers Squibb Research and Development Centre, India) ,  Balakrishnan Anand (Department of Pharmaceutical Candidate Optimization, Bristol Myers Squibb Company, Connecticut, United States) ,  Johnson Benjamin M. (Department of Pharmaceutical Candidate Optimization, Bristol Myers Squibb Company, Connecticut, United States) ,  Santone Kenneth S. (Department of Pharmaceutical Candidate Optimization, Bristol Myers Squibb Company, Connecticut, United States) ,  Thalody George (Discovery Toxicology, Bristol Myers Squibb Company, New Jersey, United States) ,  Denton Rex (Discovery Toxicology, Bristol Myers Squibb Company, New Jersey, United States) ,  Saminathan Hariharan (Biocon-Bristol Myers Squibb Research and Development Centre, India) ,  Holenarsipur Vinay K. (Biocon-Bristol Myers Squibb Research and Development Centre, India) ,  Kumar Anoop (Biocon-Bristol Myers Squibb Research and Development Centre, India) ,  Rao Abhijith (Biocon-Bristol Myers Squibb Research and Development Centre, India) ,  Putlur Siva Prasad (Biocon-Bristol Myers Squibb Research and Development Centre, India) ,  Sarvasiddhi Sarat Kumar (Biocon-Bristol Myers Squibb Research and Development Centre, India) ,  Shankar Ganesh (Biocon-Bristol Myers Squibb Research and Development Centre, India) ,  Louis Justin V. (Biocon-Bristol Myers Squibb Research and Development Centre, India) ,  Ramarao Manjunath (Biocon-Bristol Myers Squibb Research and Development Centre, India) ,  Conway Charles M. (Department of Neuroscience Discovery Biology, Bristol-Myers Squibb Company, Connecticut, United States) ,  Li Yu-Wen (Department of Neuroscience Discovery Biology, Bristol-Myers Squibb Company, Connecticut, United States) ,  Pieschl Rick (Department of Neuroscience Discovery Biology, Bristol-Myers Squibb Company, Connecticut, United States) ,  Tian Yuan (Department of Neuroscience Discovery Biology, Bristol-Myers Squibb Company, Connecticut, United States) ,  Hong Yang (Department of Neuroscience Discovery Biology, Bristol-Myers Squibb Company, Connecticut, United States) ,  Bristow Linda (Department of Neuroscience Discovery Biology, Bristol-Myers Squibb Company, Connecticut, United States) ,  Albright Charles F. (Department of Neuroscience Discovery Biology, Bristol-Myers Squibb Company, Connecticut, United States) ,  Bronson Joanne J. (Department of Neuroscience Chemistry, Bristol-Myers Squibb Company, Connecticut, United States) ,  Macor John E. (Department of Neuroscience Chemistry, Bristol-Myers Squibb Company, Connecticut, United States) ,  Dzierba Carolyn D. (Department of Neuroscience Chemistry, Bristol-Myers Squibb Company, Connecticut, United States)
資料名： Journal of Medicinal Chemistry  (Journal of Medicinal Chemistry)
巻： 65  号： 6  ページ： 4534-4564  発行年： 2022年 
JST資料番号： D0102A  ISSN： 0022-2623  CODEN： JMCMAR  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 最近のマウスノックアウト研究は,神経障害性疼痛を治療するための実行可能な標的としてアダプター蛋白質-2関連キナーゼ1(AAK1)を同定した。BMS-986176/LX-9211(4)は,高度に選択的,CNS-透過性および強力なAAK1阻害剤であり,第II相ヒト試験に進歩した。このビアリールアルキルエーテルケモタイプ周辺の構造活性相関(SAR)を探索する上で,いくつかの追加化合物は,良好な薬物様特性を有する高選択的で強力なAAK1阻害剤であることが分かった。これらの中で,化合物43および58は,2つの神経障害性疼痛ラットモデルにおいて非常に良好な有効性を示し,優れたCNS浸透および脊髄標的関与を有した。両化合物は良好な物理化学的及び経口薬物動態(PK)特性を示した。BMS-986176/LX-9211(4)の中心ピリジン異性体である化合物58は,in vitroで4より4倍強力であり,CCIラットモデルにおいて4と比較して同様の有効性を達成するために必要な低い血漿曝露を示した。しかし,43と58の両方は,4と比較して劣った前臨床毒性プロファイルを示した。Copyright 2022 American Chemical Society All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： *最適化 ,  *浸透 ,  ターゲット ,  血漿 ,  構造活性相関 ,  脊髄 ,  ヒト ,  薬物 ,  物理化学 ,  薬物動力学 ,  化合物 ,  in vitro実験 ,  *アダプタータンパク質 ,  窒素複素環化合物
準シソーラス用語： *キナーゼ , 【Automatic Indexing@JST】

分類 (2件)： 薬物の合成  (GV01030F) ,  薬物の構造活性相関  (GV01050B)

物質索引 (1件)： ピリジン

タイトルに関連する用語 (11件)： 神経因性疼痛 ,  治療 ,  高選択性 ,  浸透性 ,  活性 ,  アダプター蛋白質 ,  キナーゼ ,  阻害剤 ,  クラス ,  発見 ,  最適化