文献

J-GLOBAL ID：202202244660631790   整理番号：22A0945830

4-メチルスルホニルアニリン由来セミカルバゾンの二重脂肪酸アミドヒドロラーゼ-モノアシルグリセロールリパーゼ阻害と抗侵害受容活性の合成と評価【JST・京大機械翻訳】

Synthesis and evaluation of dual fatty acid amide hydrolase-monoacylglycerol lipase inhibition and antinociceptive activities of 4-methylsulfonylaniline-derived semicarbazones

著者 (5件)： Jaiswal Shivani (Pharmaceutical Chemistry Research Laboratory II, Department of Pharmaceutical Engineering and Technology, Indian Institute of Technology (Banaras Hindu University), Varanasi - 221005, Uttar Pradesh, India) ,  Akhilesh (Neuroscience and Pain Research Laboratory, Department of Pharmaceutical Engineering and Technology, Indian Institute of Technology (BHU), Varanasi 221005, Uttar Pradesh, India) ,  Uniyal Ankit (Neuroscience and Pain Research Laboratory, Department of Pharmaceutical Engineering and Technology, Indian Institute of Technology (BHU), Varanasi 221005, Uttar Pradesh, India) ,  Tiwari Vinod (Neuroscience and Pain Research Laboratory, Department of Pharmaceutical Engineering and Technology, Indian Institute of Technology (BHU), Varanasi 221005, Uttar Pradesh, India) ,  Raja Ayyannan Senthil (Pharmaceutical Chemistry Research Laboratory II, Department of Pharmaceutical Engineering and Technology, Indian Institute of Technology (Banaras Hindu University), Varanasi - 221005, Uttar Pradesh, India)
資料名： Bioorganic & Medicinal Chemistry  (Bioorganic & Medicinal Chemistry)
巻： 60  ページ： Null  発行年： 2022年 
JST資料番号： W0556A  ISSN： 0968-0896  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 脂肪酸アミドヒドロラーゼ(FAAH)およびモノアシルグリセロールリパーゼ(MAGL)は,神経障害性疼痛および他のCNS障害の有望な標的である。著者らの以前のリード化合物SIH3に基づき,一連の4-メチルスルホニルフェニルセミカルバゾンを設計し,合成し,FAAHおよびMAGL阻害特性を評価した。大部分の化合物は,FAAH選択性を導く両酵素に対して効力を示した。化合物(Z)-2-(2,6-ジクロロベンジリデン)-N-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ヒドラジン-1-カルボアミドはFAAH(IC_50=11nM)とMAGL(IC_50=36nM)の両方に対する鉛阻害剤として出現した。鉛阻害剤は非競合モードでFAAHを阻害したが,MAGLに対する混合型阻害を示した。分子ドッキング研究は,ドッキング配位子がFAAHとMAGLの活性部位に好都合に結合することを明らかにした。鉛抑制剤は,フェニル環を介したπ-πスタッキングおよびスルホニル酸素原子またはアミドNHによる水素結合を介して,FAAHおよびMAGLと相互作用した。さらに,ドッキング錯体の安定性は分子シミュレーション研究により合理化された。PAMPAアッセイは,鉛化合物が血液脳浸透に適していることを明らかにした。リード化合物は,SH-SY5Y細胞株におけるリポ多糖類誘発神経毒性アッセイにおいて,より良好な細胞生存率を示した。さらに,in vivo実験は,二重阻害剤が肝毒性なしで2000mg/kgまで安全であることを明らかにした。二重FAAH-MAGL阻害剤は運動活性を変えずに神経障害性疼痛のCCIモデルにおいて有意な抗侵害受容作用を生じた。最後に,鉛化合物は10mg/kgと20mg/kgの用量で有望なex vivo FAAH/MAGL阻害活性を示した。したがって,これらの知見は,セミカルバゾンベースのリード化合物が,神経障害性疼痛のための薬剤開発のための潜在的鋳型となり得ることを示唆する。Copyright 2022 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 水素結合 ,  相互作用 ,  鉛 ,  脳 ,  *ドッキング ,  鉛化合物 ,  *アミドヒドロラーゼ ,  リポ多糖類 ,  活性部位 ,  ヒドラジン ,  抑制剤 ,  分子認識 ,  抗侵害作用 ,  in vivo実験
準シソーラス用語： リード化合物 ,  *脂肪酸アミドヒドロラーゼ ,  分子ドッキング , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (6件)： 神経因性疼痛 ,  脂肪酸アミドヒドロラーゼ ,  モノアシルグリセロールリパーゼ ,  セミカルバゾン ,  血液-脳透過性 ,  二重阻害剤

分類 (1件)： 酵素製剤・酵素阻害剤の基礎研究  (GW21010W)

タイトルに関連する用語 (7件)： セミカルバゾン ,  脂肪酸アミドヒドロラーゼ ,  モノアシルグリセロールリパーゼ ,  阻害 ,  侵害受容 ,  活性 ,  評価