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J-GLOBAL ID：202202267383562197   整理番号：22A0550117

プロリンデヒドロゲナーゼを標的とする可逆的プロリンアナログ阻害剤の構造-親和性相関【JST・京大機械翻訳】

Structure-affinity relationships of reversible proline analog inhibitors targeting proline dehydrogenase

著者 (2件)： Bogner Alexandra N. (Department of Biochemistry, University of Missouri, Columbia, Missouri 65211, USA. [e-mail]) ,  Tanner John J.
資料名： Organic & Biomolecular Chemistry  (Organic & Biomolecular Chemistry)
巻： 20  号： 4  ページ： 895-905  発行年： 2022年 
JST資料番号： A0499C  ISSN： 1477-0520  CODEN： OBCRAK  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： イギリス (GBR)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： プロリンデヒドロゲナーゼ(PRODH)はプロリン異化の最初の段階,L-プロリンのΔ~1-ピロリン-5-カルボキシラートへのFAD依存性酸化を触媒する。PRODHは,癌細胞の代謝再配線において中心的役割を果たし,阻害剤の発見を動機づけた。ここでは,既知阻害剤,S-(-)-テトラヒドロ-2-フロイン酸(1)の親和性に関与する構造的および化学的特徴を理解するために,18のプロリン様化合物によるPRODHの阻害を検討した。化合物はスクリーニングされ,6つはより完全な速度論分析:シクロブタン-1,1-ジカルボン酸酸(2),シクロブタンカルボン酸(3),シクロプロパンカルボン酸(4),シクロペンタンカルボン酸(16),2-オキソ酪酸(17),及び(2S)-オキセタン-2-カルボン酸(18)のために選択された。これらの化合物は,1の0.3mMと比較して,1.4~6mMの範囲の阻害定数を有する競合阻害剤であった。2,3,4および18と錯体化したPRODHの結晶構造を決定した。すべての4つの阻害剤はプロリン基質部位に結合するが,それらの環の配向は1のそれと異なる。3と18の結合は活性部位の圧縮を伴い,Leu513との非極性接触を可能にした。化合物2は,付加的カルボキシラートが活性部位から構造的に保存された水分子を置換する点で独特である。化合物18は保存水も不安定化するが,予想外の非立体的機構により不安定化する。化学的二重変異体熱力学サイクルを用いて結果を説明した。この分析は,保存水への環サイズと水素結合の間の予想外の相乗作用を明らかにした。これらの構造親和性関係はPRODHを標的とする新しい阻害剤設計戦略の開発に関連する新しい情報を提供する。Copyright 2022 Royal Society of Chemistry All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 結晶構造 ,  酸化 ,  水素結合 ,  配線 ,  錯体生成 ,  異化 ,  基質 ,  腫瘍細胞 ,  相乗作用 ,  活性部位 ,  *親和性 ,  阻害 ,  水分子 ,  アミノ酸 ,  窒素複素環化合物
準シソーラス用語： 阻害定数 ,  競合阻害 , 【Automatic Indexing@JST】

分類 (1件)： 酵素製剤・酵素阻害剤の基礎研究  (GW21010W)

物質索引 (1件)： プロリン

タイトルに関連する用語 (7件)： プロリンデヒドロゲナーゼ ,  標的 ,  プロリン ,  アナログ ,  阻害剤 ,  親和性 ,  相関