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J-GLOBAL ID：202202278943022395   整理番号：22A0647875

テトラサイクリン誘導体は遠位アロステリック部位への結合を通してプラズモジウムシステインプロテアーゼファルシパイン-2を阻害する【JST・京大機械翻訳】

Tetracycline Derivatives Inhibit Plasmodial Cysteine Protease Falcipain-2 through Binding to a Distal Allosteric Site

著者 (6件)： Hernandez Gonzalez Jorge Enrique (Departamento de Fisica, Instituto de Biociencias, Letras e Ciencias Exatas, Universidade Estadual Paulista Julio de Mesquita Filho, Sao Paulo, Brazil) ,  Alberca Lucas N. (Laboratory of Bioactive Compounds Research and Development (LIDeB), Department of Biological Sciences, Exact Sciences College, Universidad Nacional de La Plata, Argentina) ,  Masforrol Gonzalez Yordanka (Chemistry and Physics Department, Center for Genetic Engineering and Biotechnology, Cuba) ,  Reyes Acosta Osvaldo (Chemistry and Physics Department, Center for Genetic Engineering and Biotechnology, Cuba) ,  Talevi Alan (Laboratory of Bioactive Compounds Research and Development (LIDeB), Department of Biological Sciences, Exact Sciences College, Universidad Nacional de La Plata, Argentina) ,  Salas-Sarduy Emir (Instituto de Investigaciones Biotecnologicas “Dr. Rodolfo Ugalde”-Universidad Nacional de San Martin-CONICET, Buenos Aires, Argentina)
資料名： Journal of Chemical Information and Modeling  (Journal of Chemical Information and Modeling)
巻： 62  号： 1  ページ： 159-175  発行年： 2022年 
JST資料番号： A0294A  ISSN： 1549-9596  CODEN： JCISD8  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： アロステリック阻害剤は,遠隔および通常特異的なポケットから酵素活性を調節する。より毒性で安全な薬物に対する道筋が有望であるので,アロステリック阻害剤の同定と特性化は,近年,大きな学術的および生物医学的興味を獲得した。falcipain-2(FP-2)に関する研究,主要なパパイン様システインヘモグロビンアーゼは,活性部位指向阻害剤により示されるヒトカテプシンに対する低選択性を克服するため,この戦略から恩恵を受ける。メタサイクリンがFP-2を非競合的に阻害するという著者らの以前の知見により,ここでは,この標的に対する他の5つのテトラサイクリン誘導体を評価し,それらの阻害機構を特性化した。メタサイクリンについて以前に示したように,テトラサイクリン誘導体は非競合様式でFP-2を阻害し,K_i値は121から190μMの範囲であった。非競合阻害剤E-カルコン48(EC48)に対するX線結晶学(PDB:6SSZ)によって記述されたものと類似のFP-2活性部位のS′側への可能な結合は,全活性部位にわたる大きなペプチジル基質を用いた速度論的解析により実験的に廃棄された。メタサイクリンを溶液から異なるFP-2表面領域および自由エネルギー計算に拡散させる,長い分子動力学(MD)シミュレーションを結合することにより,配位子の最もありそうな結合モードを予測した。注目すべきことに,提案した結合姿勢は,試験したテトラサイクリン誘導体で観察されるK_i値の低い差を説明し,計算した結合自由エネルギーは実験値と一致した。全体として,本研究はFP-2に対する新規アロステリック阻害剤の設計に意味があり,より強力で選択的な阻害剤を生産するためのテトラサイクリン足場のさらなる最適化の基礎をセットする。Copyright 2022 American Chemical Society All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 自由エネルギー ,  最適化 ,  シミュレーション ,  アロステリック効果 ,  カテプシン ,  基質 ,  酵素活性度 ,  パパイン ,  ヒト ,  活性部位 ,  *結合部位 ,  *テトラサイクリン類 ,  分子動力学 ,  配位子 ,  エノール ,  芳香族ケトン ,  フェノール類 ,  カルボアミド ,  エノン ,  芳香族縮合化合物 ,  アミノアルコール ,  ケト酸 ,  ジケトン ,  第三アミン ,  ヒドロキシ酸 ,  ヒドロキシケトン ,  ポリオール
準シソーラス用語： *アロステリック部位 ,  アロステリック阻害 ,  結合自由エネルギー , 【Automatic Indexing@JST】

分類 (2件)： 酵素製剤・酵素阻害剤の基礎研究  (GW21010W) ,  酵素一般  (EB09010D)

物質索引 (1件)： テトラサイクリン

タイトルに関連する用語 (3件)： テトラサイクリン誘導体 ,  アロステリック部位 ,  阻害